Circulation |
上海交通大学卜军团队在Circulation(IF=38)在线发表题为 LXR Promotes Abdominal Aortic Aneurysm Formation Through UHRF1 Epigenetic Modification of miR-26b-3p 的研究论文,该研究发现LXR 通过UHRF1表观遗传修饰miR-26b-3p促进腹瘤形成。在AAA患者和紧张素II或CaCl2处理小鼠的主动脉中观察到LXR 上调。在2种小鼠模型中,敲除全局或血管平滑肌细胞特异性Nr1h3可抑制AAA的形成。LXR 功能的丧失可阻止细胞外基质变性、炎症和血管平滑肌细胞表型转换。
通过转录组测序和染色质沉淀测序的综合分析,发现表观遗传主调控因子Uhrf1是LXR 的直接靶基因。在血管紧张素II和CaCl2诱导的小鼠模型中,UHRF1(泛素样含有PHD和RING finger结构域1)一致增强了AAA发展的易感性。然后,在血管平滑肌细胞中使用CUT Tag(靶下切割和标记)、RRBS(亚硫酸氢盐还原测序)和ATACseq(转座酶可及染色质测序)测定了UHRF1介导基因的CpG甲基化状态和启动子可及性,结果表明,UHRF1募集到miR-26b的启动子导致DNA超甲基化,并伴有相对封闭的染色质状态。miR-26b-3p的低表达与AAA患者的高风险相关,维持miR-26b-3p的表达可以阻止AAA的进展,缓解整体病理过程。该研究揭示了LXR /UHRF1/miR-26b-3p轴在AAA中的关键作用,并为AAA提供了潜在的生物标志物和治疗靶点。
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