《自然·医学》：3名晚期肝癌患者肿瘤完全消失!个体化新抗原癌症疫苗联合PD

《自然·医学》：3名晚期肝癌患者肿瘤完全消失！个体化新抗原癌症疫苗联合PD-1抑制剂果然身手不凡

来源：奇点糕 2024-04-13 13:51

本次公布结果的GNOS-PV02临床I/II期研究，共纳入了36例已接受过仑伐替尼/索拉非尼治疗的晚期肝细胞癌（HCC）患者。

刚刚在美国癌症研究协会（AACR）年会上报告，并以论文形式同步发表在《自然 医学》上的一项最新临床研究[1]数据，就展示了达成CR这个 Mission Impossible 的一种可能性：为肝癌患者量身定制、编码至多达40个肿瘤新抗原的个性化癌症治疗疫苗GNOS-PV02，与PD-1抑制剂联合用于肝癌患者的后线治疗时，仍有着良好的抗肿瘤活性和出色的安全性，其中3例患者达到了CR！个体化疫苗果然是出手不凡啊。

论文首页截图

相信看过最近几年的研究进展，各位对编码新抗原的治疗性疫苗如何通过激活应答起效都很熟悉，奇点糕也就不多啰嗦作用机制的事情了，不过GNOS-PV02的设计还是值得一提：这款疫苗递送的是DNA质粒，对应在患者肿瘤DNA/RNA测序中找到的肿瘤新抗原，同时还以编码白介素-12（IL-12）的DNA质粒作为佐剂，以皮下注射的方式给药。

本次公布结果的GNOS-PV02临床I/II期研究，共纳入了36例已接受过仑伐替尼/索拉非尼治疗的晚期肝（HCC）患者，即GNOS-PV02联合PD-1抑制剂帕博利珠单抗是用于二线治疗；在首先考量的安全性方面，患者未报告 3级的治疗相关不良事件（TRAEs），且无患者因TRAEs停用GNOS-PV02（1例患者因TRAEs停用帕博利珠单抗）。

而作为研究次要终点的客观缓解率（ORR）才是吸睛的焦点：在已完成 1次疗效评估的34例患者中，有11例患者达到客观缓解，即全部患者经研究者评估的ORR为30.6%（11/36），其中就包括3例CR，且已有9例缓解在后续疗效评估中被证实；与PD-1抑制剂单药治疗的历史ORR数据（12-18%）相比，加入GNOS-PV02已实现了有显著性的提升（p=0.031）。

此次研究的疗效数据汇总

38例患者中有3例CR看似不算多，但在此前仑伐替尼/索拉非尼单药治疗的时代，能达到CR的晚期HCC患者往往只有1%左右[2]，即使现在是靶免联合治疗时代，它们在一线治疗中的CR率也就是8%的水平[3]，而GNOS-PV02还是用在难度更大的二线治疗。此外，全部患者的中位无进展生存期（mPFS）为4.2个月，中位总生存期（mOS）为19.9个月。

部分应答较好患者的缩瘤情况

免疫原性分析则显示，无论是否经治疗实现缓解，几乎所有患者血样内均可检测到新抗原特异性的T细胞应答，且较治疗前应答强度有明显提升，表现为干扰素 （IFN ）应答增强，且CD4+/CD8+T细胞均呈现更好的激活状态，外周血中的各类T细胞克隆均有明显扩增，并向肿瘤部位大量浸润，它们也是响应个体化疫苗递送新抗原的主力军。

但是个体化疫苗毕竟不是无敌的，研究者们以1例先达到部分缓解（PR），但未能持久抑癌的患者为例，描述了通过免疫编辑（Immune Editing）实现治疗逃逸的过程，该患者肝脏靶病灶一度缩小了近60%（治疗18周时），但同时在肾上腺检出了新病灶；分析显示，4种经个体化疫苗递送、可激活T细胞强烈应答的新抗原，在肾上腺转移灶中都消失了，这就使CD8+T细胞失去了识别靶标，对肾上腺转移灶的浸润程度远远低于肝脏靶病灶。

癌细胞可通过免疫编辑躲避个体化疫苗的打击

此外，研究还专门进行了生物标志物层面的分析，发现患者血样中ctDNA的降幅与治疗应答和患者生存预后挂钩，个体化疫苗可编码 30个新抗原患者的ORR也相对较高（41.2% vs. 23.5%），但患者肿瘤突变负荷（TMB）和基线时甲胎蛋白（AFP）水平不具明显预测价值，研究也没能揭示其它可在治疗前预测疗效的生物标志物。

虽说有了靶向和免疫治疗，但HCC的治疗其实还处在 多多益善 的阶段，不管是什么样的手段，只要有效安全就有广阔舞台，而GNOS-PV02这款个体化疫苗绝对有成为舞台明星的潜力，就看未来它的研发和使用要怎么继续推进啦。

参考文献：

[1]Yarchoan M, Gane E J, Marron T U, et al. Personalized neoantigen vaccine and pembrolizumab in advanced hepatocellular carcinoma: a phase 1/2 trial[J]. Nature Medicine, 2024.

[2]Kudo M, Finn R S, Qin S, et al. Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised phase 3 non-inferiority trial[J]. The , 2018, 391(10126): 1163-1173.

[3]Cheng A L, Qin S, Ikeda M, et al. Updated efficacy and safety data from IMbrave150: Atezolizumab plus bevacizumab vs. sorafenib for unresectable hepatocellular carcinoma[J]. Journal of Hepatology, 2022, 76(4): 862-873.

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