Circulation |
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扬州大学龚开政、加州大学圣地亚哥分校John Y.-J. Shyy及 Jason X.-J. Yuan共同通讯在Circulation(IF 38)在线发表题为 BRCC3 Regulation of ALK2 in Vascular Smooth Muscle Cells: Implication in Pulmonary Hypertension 的研究论文,该研究发现BRCC3通过维持BMP信号(即ALK2-Smad1/5-PPAR 轴)的完整性,同时抑制PASMCs中TGF- 信号,在维持肺稳态中起关键作用。在PAH患者和实验性肺动脉高压动物的pasmc中,BRCC3显著下调。BRCC3通过在Lys-472和Lys-475位点去泛素化ALK2,激活受体调控的Smad1/5/9 (Smad1/5/9),从而导致BMP调控的PPAR 、p53和Id1的转录激活。BRCC3过表达也通过下调TGF- 表达和抑制Smad3磷酸化来减弱TGF- 信号传导。
体外实验表明,BRCC3或去泛素样ALK2-K472/475R的过表达可减弱PASMC的增殖和迁移,增强PASMC的凋亡。在SM22 -BRCC3-Tg小鼠中,由于PASMCs中ALK2-Smad1/5-PPAR 轴的激活,肺动脉高压得到改善。相比之下,Brcc3-/-小鼠由于抑制ALK2-Smad1/5信号通路,对实验性肺动脉高压的易感性增加。总之,这些结果表明,BRCC3通过维持BMP信号(即ALK2-Smad1/5-PPAR 轴)的完整性,同时抑制PASMCs中TGF- 信号,在维持肺血管稳态中起关键作用。这种BMP/TGF- 通路的再平衡对于PAH的缓解具有重要的临床转化意义。
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