Nat Cancer：科学家有望开发出治疗人类侵袭性白血病的新型潜在疗法

来源：100医药网 2024-05-10 15:10

本文研究结果表明，对PHD进行抑制，随后稳定HIF-1α或许能作为一种非常有希望的AML的非毒性疗法（包括与维奈托克的联合使用）。

近日，一篇发表在国际杂志Nature Cancer上题为 The selective prolyl hydroxylase inhibitor IOX5 stabilizes HIF-1 and compromises development and progression of acute myeloid leukemia 的研究报告中，来自伦敦玛丽女王大学等机构的科学家们通过研究发现了一种新型疗法策略，其或能通过靶向作用细胞用来感知和适应氧气水平的特殊酶类来治疗一种侵袭性的。

文章中，研究者表示，阻断这些感知氧气的酶类或能明显减缓小鼠和人类患者样本中的急性髓性白血病（AML）的进展，且不会影响血细胞的正常产生。这些酶类已经能被当前用于治疗的药物所阻断，因此研究人员希望能观察到这些发现转化到用于白血病研究的临床试验中，如今他们开发了一种首创新药，其或能比当前药物更有效地阻断这些酶类的功能，因此可能会减少药物副作用的发生。AML是一种侵袭性的血液癌症，其通常会影响老年人，但也会发生在儿童和年轻人群中，在AML中，患者往往会经历未成熟白细胞（blasts）的产生急剧增加，这是由通常产生正常血液细胞的干祖细胞的突变所引起的，这些白细胞随后就会损伤骨髓和机体其它器官，且给患者带来毁灭性的后果。

目前关于AML的治疗选择非常少，在过去30年里，针对患者的治疗方法也相对不变，大多数患者都会接受化疗和骨髓移植疗法来控制其病情，然而不幸的是，很多疗法都没有效果，且会产生毒性，有时甚至还会给患者带来致死性的副作用。为此，这项研究中，研究人员旨在理解是否称之为缺氧诱导因子脯氨酸羟化酶(PHDs，prolyl hydroxylases)的特殊酶类能作为治疗AML的潜在药物靶点，PHDs能感知机体中组织氧气的水平；当氧气存在时，PHD酶是活跃的，且能靶向作用缺氧诱导因子（HIF）蛋白发生破坏，然而，在缺氧状况下，当氧气水平较低时，PHD酶的活性就会降低，从而导致HIF水平的增加。

科学家有望开发出治疗人类侵袭性白血病的新型潜在疗法

图片来源：Nature Cancer (2024). DOI:10.1038/s43018-024-00761-w

此前研究人员通过研究发现，HIF的失活会促进侵袭性AML的发生，如今研究人员开始着手研究揭开是否增强HIF的水平就能预防AML的进展。这项研究中，研究人员通过阻断或遗传性失活PHDs实现了这一目标，通过对小鼠进行研究后，他们发现，遗传修饰促使PHD酶失活或会增加HIF的水平，这就会阻断白血病的发生或进展，且不会影响血细胞的正常产生。

当在小鼠细胞和患者样本中使用当前用于治疗贫血的药物来促使PHD失活时，研究人员观察到了相同的抗白血病效应；值得注意的是，研究者还开发了首个新型的PHD抑制剂 IOX5，其能选择性地抑制PHDs，且不会使其它任何酶类失活，结果发现，IOX5能明显阻断AML的进展。当与维奈托克（Venetoclax，一种用于治疗多种白血病的药物）联合使用时，IOX5的抗癌效应就能得到进一步增强，这些研究发现提供了一种 概念证明 ，即阻断PHD酶的功能或能作为一种治疗急性髓性白血病的有效策略。

研究者Kamil Kranc教授说道，几十年来，治疗急性髓性白血病的疗法几乎并未发生改变，对于这种侵袭性疾病，目前研究人员迫切需要开发出更好地疗法；这项研究中，我们通过研究首次发现，靶向作用细胞用来对氧气水平产生反应的通路或许就能提供一种治疗白血病的新方法，其不会影响骨髓中血细胞的正常产生。研究人员所面临的下一个挑战是将当前药物与新型更具选择性的药物结合起来推向临床试验，他们希望这项研究能为开发新型AML疗法铺平道路，同时也希望这些疗法同样在治疗实体瘤时能表现出一定的疗效。

综上，本文研究结果表明，对PHD进行抑制，随后稳定HIF-1 或许能作为一种非常有希望的AML的非毒性疗法（包括与维奈托克的联合使用）。（100yiyao.com）

参考文献：

Lawson, H., Holt-Martyn, J.P., Dembitz, V.et al..Nat Cancer (2024). doi：10.1038/s43018-024-00761-w

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