《自然·代谢》：刷新认知!科学家发现，神经元低糖酵解水平有利于认知健康

来源：奇点糕 2024-06-09 12:20

研究发现神经元保持低糖酵解活性以保证NADPH的生成，从而维护神经元的抗氧化能力、保护神经元免受氧化应激引起的线粒体损伤。

糖酵解是细胞代谢的重要途径，有氧糖酵解也是神经元中葡萄糖代谢的主要方式[1]。但是，神经元中的糖酵解水平却很低，形成了能量悖论。

来自西班牙萨拉曼卡大学的研究人员利用小鼠模型，对神经元中的糖酵解水平以及相关代谢通量进行了分析。结果发现，高神经元糖酵解水平的小鼠出现了线粒体异常积聚、复合物I分解、线粒体氧化还原应激等问题。并且，研究人员还发现小鼠出现了认知下降和。

消除神经元的线粒体氧化还原应激或恢复大脑NAD+水平可以改善小鼠的认知障碍。

研究发表在《自然 代谢》上[2]。

6-磷酸果糖-2-激酶/2,6-二磷酸果糖酶-3（PFKFB3）是参与糖酵解调节的关键酶，与葡萄糖代谢速率有关。CDH1是泛素连接酶APC/C的辅助因子，高APC/C活性会导致PFKFB3蛋白的不稳定，从而导致神经元中糖酵解的降低。

在AD患者神经元中可以观察到糖酵解水平异常升高。因此，研究人员构建了神经元PFKFB3表达升高的CamkII -Pfkfb3小鼠模型。PFKFB3水平增加的神经元具有更高的糖酵解通量，但同时线粒体ROS增加，表现出氧化还原应激。

神经元特异性PFKFB3表达激活糖酵解并导致氧化还原应激

通过对PFKFB3神经元的线粒体功能进行评估，研究人员发现，线粒体复合物I（CI）活性受损，ATP相关氧消耗率受损，其他代谢途径也受到影响，葡萄糖消耗和乳酸生成的速率分别是之前的约2.5倍和1.3倍，丙酮酸到乳酸的转化率随着PFKFB3水平升高而升高，但是NAD+水平并没有随之升高，表明再生NAD+的能力受损。

同时，CamkII -Pfkfb3小鼠神经元功能标志物减少，海马和下丘脑的神经元凋亡增加，细胞化学分析显示海马神经元的完整性被破坏。而小鼠行为也发生了一系列变化，比如在旷场实验中表现出恐惧和焦虑，运动能力和耐力下降，并且在新型物体识别测试中表现出短期认知障碍。

CamkII -Pfkfb3小鼠认知功能受损

神经元PFKFB3水平升高对小鼠的影响还体现在其他方面。在小鼠8个月时，体重相比于野生型小鼠显著增加，皮下和腹部的白色脂肪及棕色脂肪增加，肝脏增大，并出现肌肉减少症，血浆甘油三酯、瘦素、胰岛素水平也受到影响，无法在葡萄糖耐受性测试中降低血浆葡萄糖水平，下丘脑内侧基底节自噬通量受损。

在神经元中过表达mCat基因调节PFKFB3水平，可以缓解PFKFB3过表达所引起的种种负面效应，小鼠代谢紊乱、体重增加、神经元和认知下降等均有所好转。

总的来说，研究发现神经元保持低糖酵解活性以保证NADPH的生成，从而维护神经元的抗氧化能力、保护神经元免受氧化应激引起的线粒体损伤。当神经元中线粒体功能受损时，NAD+的再生能力受损，会导致自噬受损和小鼠认知缺陷。这个机制可以解释等疾病中异常升高的糖酵解活性，抑制神经元特异性PFKFB3表达可能是潜在的治疗策略。

参考文献：

[1]https://www.nature.com/articles/s41593-023-01476-4

[2]Jimenez-Blasco D, Agulla J, Lapresa R, et al. Weak neuronal glycolysis sustains cognition and organismal fitness[J]. Nature Metabolism, 2024: 1-15.

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