不止微塑料!宋杨团队发现，纳米塑料诱导蛋白异常相分离和渐冻症样症状

来源：生物世界 2024-06-20 09:50

该研究阐明了纳米颗粒诱导的独特毒理学机制，并为环境污染与神经退行性疾病之间的联系提供了新见解，对于聚苯乙烯暴露的风险评估和健康结局的预防具有重要意义。

中国科学院生态环境研究中心江桂斌院士、宋杨研究员团队在Nature 子刊NatureNanotechnology上发表了题为：Polystyrene nanoparticles trigger aberrant condensation of TDP-43 and amyotrophic lateral sclerosis-like symptoms的研究论文。

该研究表明，聚苯乙烯纳米颗粒会引发TDP-43的异常相分离和渐冻症（ALS）样症状。该研究阐明了纳米颗粒诱导的独特毒理学机制，并为环境污染与神经退行性疾病之间的联系提供了新见解。

肌萎缩侧索硬化症（ALS，俗称渐冻症）是一种致命的神经源性疾病（NDD），它攻击神经元，主要影响人类的运动系统。大约10%的渐冻症患者被认为具有家族或基因特征，90%的渐冻症病例是散发的。同时，随着时间的推移，环境因素也可能引发运动神经元变性。

TDP-43是一种主要的核RNA和DNA结合蛋白，是渐冻症病例的典型病理标志。正常状态下，TDP-43主要限制在细胞核内，并在RNA调控中发挥多种细胞功能，而在病理或应激条件下，TDP-43会发生翻译后修饰，导致其在细胞质内聚集。事实上，TDP-43的错误定位和聚集在各种神经系统疾病中普遍存在，包括渐冻症（约97%的患者）、额颞叶痴呆（约50%的患者）和（约30%-50%的患者）。

近年来，有证据表明，为了应对细胞应激，生理性TDP-43受到液-液相分离（LLPS）的驱动，即生物分子从稀释的水相变化到浓缩的分离相，形成生物分子凝集物并发挥其生理功能的过程。

在细胞应激状态下，TDP-43的一部分参与构成应激颗粒（SG），这是一种无膜细胞器，可以保护TDP-43免受与疾病相关的异常磷酸化影响。Hsp70可通过与TDP-43结合，维持细胞核或细胞质TDP-43的正常生理液-液相分离（LLPS）行为。

作为一种对外界刺激高度敏感的蛋白，TDP-43可能作为外源性物质响应微/纳米塑料（MNP）进入细胞所引起的应激，从而在LLPS的驱动下形成细胞内凝集物。纳米颗粒由于具有较高的表面自由能，易于吸附遇到的生物分子，因此，有必要研究内化的MNP和TDP-43凝聚物之间的空间位置关系，以及MNP吸附如何影响细胞质TDP-43凝聚物的定位和组装。

聚苯乙烯塑料（PS），具有高透明度和耐久性的热塑性聚合物，是微/纳米塑料（MNP）污染的重要组成部分，在这项新研究中，研究团队揭示了聚苯乙烯纳米塑料诱导渐冻症样症状，并阐明了相关分子机制。

具体来说，该研究发现TDP-43的液-液相分离（LLPS）的组装和暴露于聚苯乙烯纳米颗粒后的TDP-43凝聚物的异常相变。当暴露于聚苯乙烯纳米颗粒后时，细胞承受内部氧化应激，导致TDP-43聚集，引发渐冻症样特征。此外，氧化后的Hsp70蛋白无法将TDP-43护送回细胞核。胞质中TDP-43的积累促进了聚苯乙烯与TDP-43之间形成络合物，促进了TDP-43的凝结和凝固。

这些发现通过分子对接模拟和体内实验得到了证实，将聚苯乙烯纳米颗粒通过鼻腔滴注给小鼠后，不仅导致小鼠运动行为学异常，还在小鼠大脑皮质层区域发现典型的渐冻症标志物形成，例如磷酸化的TPD-43和淀粉样结构，此外，还在小鼠大脑中发现了液滴样TDP-43结构生成，提示了动物水平上可能具有形成TDP-43凝聚体的可能。需要指出的是，该研究的疾病模型并不是渐冻症，不能由此推断聚苯乙烯纳米颗粒与渐冻症的直接关联。

总的来说，该研究阐明了纳米颗粒诱导的独特毒理学机制，并为环境污染与神经退行性疾病之间的联系提供了新见解，对于聚苯乙烯暴露的风险评估和健康结局的预防具有重要意义。

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