您的位置:医药网首页 > 医药资讯 > 医药政策法规 > 《细胞·代谢》:南方医院团队发现,烟酰胺还是胃癌免疫治疗的必争之地!

《细胞·代谢》:南方医院团队发现,烟酰胺还是胃癌免疫治疗的必争之地!

来源:奇点糕 2024-06-23 15:02

研究团队在接受免疫治疗的胃癌患者队列中证实,以LC-MS/MS质谱分析法测出的患者外周血NAM/MNAM比值,可作为预测患者治疗应答和预后的生物标志物。

南方医科大学南方医院石敏、廖旺军团队发表在Cell Metabolism期刊的最新研究成果揭示,微环境中存在围绕烟酰胺(Nicotinamide,NAM)的代谢 对峙 (Face-off),巨噬细胞和肿瘤相关成纤维细胞(CAFs)是对峙的双方,巨噬细胞占上风就意味着微环境偏向 免疫炎症型 ,而CAFs势大就会把微环境导向不利的免疫抑制状态。

之所以会有这种对峙,是因为巨噬细胞和CAFs分别特异性表达烟酰胺代谢中的限速酶NAMPT和NNMT,表达NNMT的CAFs会分泌NAM主要代谢产物甲基烟酰胺(MNAM),显著抑制CD8+T细胞的抗肿瘤活性,而巨噬细胞能分泌含有NAMPT的细胞外囊泡(EVs),以此抑制CAFs的NOTCH信号通路转导和NNMT表达,助力恢复CD8+T细胞功能;这样区分出敌我之后,未来就可以尝试通过干预烟酰胺代谢增敏胃癌免疫治疗了[1]。

图片

论文核心内容总结

其实南方医院研究团队一开始的探索方向,是筛选与胃癌患者预后存在相关性的代谢物,由此寻找影响免疫治疗的突破口,但没想到一找就是一对:某些属于同一条代谢通路的代谢物,对预后的意义却是相反的,其中 免疫相关性 分数最高的就是NAM和MNAM,NAM与患者预后较好有关,MNAM正好相反,与此前在其它癌症中的一些研究[2-3]结论相符。

研究团队进一步在接受免疫治疗的胃癌患者队列中证实,以LC-MS/MS质谱分析法测出的患者外周血NAM/MNAM比值,可作为预测患者治疗应答和预后的生物标志物,如达到部分缓解患者的该比值较疾病进展患者显著更高(14.51 vs. 7.44, p 0.05),NAM/MNAM比值也与患者无进展生存期(PFS)相关,且在和中也有预测价值。

图片

NAM和MNAM这对代谢物与胃癌免疫治疗的关系

发现了现象,接下来就是明确成因,研究团队随即开始顺着烟酰胺代谢通路探索,发现通路中的NAMPT和NNMT两种限速酶,也对患者预后的意义相反,和NAM/MNAM的情况一样,而且两种酶的表达分布也截然相反,表达NAMPT的主要是浸润到应答患者肿瘤内的M1型肿瘤相关巨噬细胞,NNMT表达则基本仅见于不应答患者肿瘤中的促癌性CAFs。

把NAMPT+巨噬细胞和NNMT+CAFs分离出来,进行双向共培养实验的结果则显示,如果只让两种细胞 单挑 ,那巨噬细胞更容易占据上风,能够有效抑制CAFs的NNMT表达水平,而巨噬细胞的这种影响依赖于含有NAMPT的EVs,在细胞和小鼠实验中,补充含有NAMPT的巨噬细胞来源EVs,都能有效逆转免疫抑制性微环境。

图片

巨噬细胞依靠含有NAMPT的EVs来压制CAFs

接下来研究者们证实, 陷入 巨噬细胞和CAFs双方对峙之中的就是CD8+T细胞:NAMPT+巨噬细胞和NNMT+CAFs的数量比,会直接影响CD8+T细胞功能,其中NNMT+CAFs分泌的MNAM,会通过抑制I B和NF- B-p65磷酸化,干预NF- B激活以抑制CD8+T细胞活性,但补充含有NAMPT的巨噬细胞来源EVs,就能挽救CD8+T细胞。

同时,含有NAMPT的巨噬细胞来源EVs压制CAFs的机制也明确了:这些EVs被CAFs内吞后,会有效抑制CAFs内的组蛋白脱乙酰酶SIRT1活性,这会使NOTCH配体胞内段(NICD)发生去乙酰化,降低蛋白稳定性和表达水平,从而使NOTCH通路激活水平下降;而NOTCH通路中的转录因子RBP-J,恰恰是与NNMT基因启动子结合并激活其转录,使CAFs能抑制CD8+T细胞功能的关键点,所以巨噬细胞也是地打到了 七寸 上。

图片

含有NAMPT的巨噬细胞来源EVs抑制CAFs内NNMT表达的机制

总而言之,帮巨噬细胞占到对峙中的上风,就是帮了CD8+T细胞和胃癌免疫治疗,那下一步的探索方向就很明确了,想办法搞出效果不亚于细胞外囊泡的人造药物,就能让CD8+T细胞们重新昂首挺胸,赶紧去救死扶伤了。

版权声明 本网站所有注明“来源:100医药网”或“来源:bioon”的文字、图片和音视频资料,版权均属于100医药网网站所有。非经授权,任何媒体、网站或个人不得转载,否则将追究法律责任。取得书面授权转载时,须注明“来源:100医药网”。其它来源的文章系转载文章,本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的,转载内容不代表本站立场。不希望被转载的媒体或个人可与我们联系,我们将立即进行删除处理。

87%用户都在用100医药网APP 随时阅读、评论、分享交流 请扫描二维码下载->

医药网新闻
返回顶部】【打印】【关闭
扫描100医药网微信二维码
视频新闻
图片新闻
医药网免责声明:
  • 本公司对医药网上刊登之所有信息不声明或保证其内容之正确性或可靠性;您于此接受并承认信赖任何信息所生之风险应自行承担。本公司,有权但无此义务,改善或更正所刊登信息任何部分之错误或疏失。
  • 凡本网注明"来源:XXX(非医药网)"的作品,均转载自其它媒体,转载目的在于传递更多信息,并不代表本网赞同其观点和对其真实性负责。本网转载其他媒体之稿件,意在为公众提供免费服务。如稿件版权单位或个人不想在本网发布,可与本网联系,本网视情况可立即将其撤除。联系QQ:896150040