Nature系列综述：浙江大学顾臻团队定义药物新形态——细胞偶联药物（CDC)

来源：生物世界 2024-07-03 13:36

细胞偶联药物（CDC）已展现出广泛的应用潜力，尤其是在癌症、自身免疫疾病、脑部疾病、炎症性疾病、血栓防治等方面。

先进药物递释系统全国重点实验室、浙江大学药学院/金华研究院顾臻教授和王金强研究员（浙江大学药学院博士生王延芳为第一作者）等在 Nature 子刊Nature Biomedical Engineering上发表了题为：Cell-Drug Conjugates的综述论文，正式将该类药物形态定义为细胞偶联药物（Cell-Drug Conjugates，CDC）。

作者们在该综述中系统总结了细胞偶联药物的设计策略，偶联技术及其在治疗癌症、自身疾病和其他病症中的应用，他们还就此类疗法从创新开发到临床转化过程中所面临的挑战和机遇展开了讨论。

CDC中的细胞类型及功能

红细胞、血小板、、白细胞、细菌细胞等多种类型的细胞已被用于构建CDC，提供了独特的生物学特性。

一方面，细胞作为药物的递送载体，可延长药物循环时间，穿越生理屏障，靶向病灶。例如，人体中红细胞和血小板具有较长寿命（分别为120天和7-8天），可使药物在体内较长时间保持有效浓度。白细胞能够响应趋化因子穿越血脑屏障，携带药物主动迁移到脑部受损或炎症区域。另外，干细胞向受损部位的定向迁移，血小板在伤口或炎症部位的聚集,细菌向有氧或厌氧环境的迁移特性，赋予了药物向特定组织和器官的精准靶向能力。

另一方面，细胞本身具有治疗功能，偶联药物作为辅助因子增强细胞功能。例如，免疫细胞（例如T细胞）不仅能清除，还能通过偶联药物促进其细胞因子释放，增强杀伤能力。调节性 T 细胞可以抑制自身免疫反应，而偶联药物促进其增殖和活性维持。特别是巨噬细胞在中的作用，可以通过偶联药物调控其向M1表型转变。文中，作者重点介绍了CDC设计中细胞的类型及功能，主要包括延长循环时间、跨越生理屏障、靶向特定组织和器官以及发挥细胞治疗功能。

图1.细胞偶联药物的组成及其功能

CDC的制备方法

细胞偶联药物（CDC）是将小分子、多肽/蛋白质、核酸、制剂颗粒等药物偶联在细胞膜上制备而成。在CDC的开发中，细胞与药物的偶联策略可分为共价修饰、非共价修饰、和基因工程三种主要方法。共价修饰涉及氨基、硫醇、羟基的化学反应、代谢反应和酶促反应，这些方法通过稳定的化学键将药物固定在细胞膜上。非共价修饰包括静电相互作用、生物素-avidin结合、受体与配体的特异性识别、膜融合、脂肪链插入、超分子主客体相互作用等，这些方式利用物理或生物相互作用实现药物偶联。基因工程则是通过基因转染来促使细胞直接表达治疗分子或药物结合位点。

在制备CDC的过程中，挑战在于保持药物活性和细胞活性的同时，确保药物的有效偶联。由于细胞膜是动态变化的，会经历内化、替换和降解过程，因此要选择合适的偶联策略和反应条件，以增加偶联的稳定性，例如，控制反应的pH值、温度和时间，使用合适的缓冲溶液，以及在无菌和细胞兼容的条件下进行反应。理想的CDC设计要求优化偶联策略以及选择合适的细胞类型和药物种类，以实现最佳的治疗效果和药物释放特性。作者重点介绍了CDC的制备方法，总结评估了所构建的代表性CDC的产率和稳定性、细胞活性和功能及药物活性。

图2. CDC的制备策略

CDC用于疾病治疗

CDC已展现出广泛的应用潜力，尤其是在癌症、自身免疫疾病、脑部疾病、炎症性疾病、防治等方面。

由于这些疾病的进展通常伴随着代谢、功能和结构上的显著变化，CDC中细胞能够凭识别特定信号并做出响应（靶向迁移和药物释放等），为治疗提供新的思路和方法。例如，在癌症治疗中，可以将肿瘤特异性T细胞偶联细胞因子（IL-2、IL-15Sa）或化疗药物偶联，以增强其针对肿瘤细胞靶向和攻击力；同样，血小板可以偶联anti-PDL1或anti-PD1抗体靶向术后出血部位，增强免疫系统对残留肿瘤细胞的清除，抑制肿瘤复发和潜在的转移。

CDC用于癌症的治疗

在自身免疫疾病治疗方面，例如1型，调节性T细胞可以通过偶联IL-2，促进调节性T细胞的扩增和活性维持，进而调控免疫系统，减少对胰岛细胞的自身攻击。巨噬细胞负载过氧化氢酶靶向脑部炎症区域，从而减轻炎症对神经系统的损害。

CDC用于自身免疫病的治疗

对于血栓的预防和防治，红细胞偶联纤溶剂可在血栓形成部位直接作用，促进血栓快速溶解，有效预防和治疗血栓相关疾病。CDC技术的应用还扩展到了干细胞、树突状细胞、自然杀伤性细胞及细菌偶联药物的开发，这些策略不仅增加了治疗的多样性，还提高了疾病治疗的定制化和精确性。作者重点介绍了不同类型的CDC在多病种治疗中的广泛适用性和潜在效益。

总结与展望

2017年，顾臻团队创制了血小板偶联药物用作肿瘤并正开展临床试验。随着材料科学、微技术和纳米技术、细胞生物学、生物共轭化学及医学等领域的发展，CDC技术中的细胞类型、可偶联药物种类和偶联策略得以扩展，发挥出更精准的功能和治疗效果。

CDC能够将细胞的生理功能与药物的治疗效果相结合，显著提高药物递送的靶向性和治疗效果。面对临床转化，如何精确控制药物负载、保持细胞的天然功能，以及减少宿主对异体细胞的免疫反应等至关重要。此外，从供体到受体的细胞转移需要精确的表面抗原匹配，以及进一步的技术创新来扩大CDC的应用范围。

未来需要进一步聚集如何实现低成本大规模生产的问题，并确保产品质量的一致性和稳定性；优化灭菌、纯化和储存/运输程序，以保持CDC的活性和稳定性。还需要全面评估细胞偶联药物的相关风险，如药代动力学改变和药物失控释放等。

随着对此类药物形式的深入理解和探索，人们有望克服现有挑战，推动CDC技术走向更广泛的临床实践和应用领域，惠及于民。

版权声明 本网站所有注明“来源：100医药网”或“来源：bioon”的文字、图片和音视频资料，版权均属于100医药网网站所有。非经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任。取得书面授权转载时，须注明“来源：100医药网”。其它来源的文章系转载文章，本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的，转载内容不代表本站立场。不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即进行删除处理。

87%用户都在用100医药网APP 随时阅读、评论、分享交流 请扫描二维码下载->

医药网新闻