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CRM:哈佛/斯坦福团队借助全新算法,找到调节CD8+T细胞抗癌战斗力的新通路!

来源:奇点糕 2024-07-06 09:56

GMDF算法的优势在于既可以进行跨数据库、跨瘤种的Meta分析寻找共享性特征,也可以分析特定“场景”,例如单一瘤种或根据患者性别、年龄等特征来做定制分析。

近日,哈佛大学与斯坦福大学团队合作在Cell Reports Medicine期刊发表的一项最新研究成果[1],就给出了很好的示范:两所顶级高校的科学家们合作开发了一种名为通用矩阵分解框架(GMDF)的算法,来对各种大型单细胞测序数据库资料进行Meta分析,从而找到在不同瘤种中存在(即 共享性 )、提示T细胞功能和状态的特定基因表达特征。

基于这套GMDF算法,研究者们证实一组在瘤中存在、可预示治疗失败的基因表达特征也在多种癌症中存在,而这组基因特征中的趋化因子受体CXCR6,却能通过CD28信号帮CD8+T细胞存活并抑癌,因此CXCR6及其上游调控因子TCF1实际上不是什么坏人,反而对抗癌免疫必不可少。

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论文核心内容总结

对于GMDF算法的开发过程,研究者们在论文正文中倒没有过多描述,反正奇点糕也不是算法方面的专业人士,正好用下面这张配图介绍算法开发的 两步走 吧。相比既往提出的一些算法,GMDF算法的优势在于既可以进行跨数据库、跨瘤种的Meta分析寻找共享性特征,也可以分析特定 场景 ,例如单一瘤种或根据患者性别、年龄等特征来做定制分析。

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GMDF算法的开发过程

而研究者们设计GMDF算法的出发点,则是分析CD8+T细胞在不同癌症微环境中的功能状态,并结合相应的基因特征来找出增敏免疫治疗的 普适性 治疗靶点,为此研究者们从9个数据库中挑出了来自132例不同癌症患者的3.3万余个CD8+肿瘤浸润淋巴细胞(TILs),并用GMDF算法识别出了6种普遍存在的基因表征,研究主角则是 慢性激活 特征。

提示 慢性激活 的基因特征中,既有CTLA4、LAG3等经典的免疫检查点基因,也有GZMB等CD8+T细胞效应功能相关基因,这其实也很好解释,CD8+T细胞肯定是先激活再慢慢失活嘛。为了进一步区分尚未被激活的幼稚CD8+T细胞、慢性激活CD8+T细胞和仍有抗癌效能的CD8+T细胞,研究者们又用GMDF算法计算了基因 激活评分 ,筛出了一部分和T细胞效应功能关系最密切的基因,最终由72个基因组成 慢性激活 基因特征。

在及其它多个瘤种中, 慢性激活 基因特征都能区分对免疫治疗有应答/无应答患者,乃至前瞻性预测免疫治疗效果。接下来,研究者们想从中找到新的治疗靶点或调控通路,表达水平排名前五的CXCR6基因就让研究者们非常感兴趣,毕竟既往研究中的CXCR6都是正面形象,对抗原呈递和T细胞募集有正向调控作用[2-3],这次是怎么个情况呢?

分析显示,肿瘤微环境中表达CXCR6的主要是T细胞,而且表达水平也会随着CD8+T细胞的功能状态和肿瘤进展不断变化,终末功能异常的CD8+T细胞中CXCR6表达水平最高,同时还多见免疫检查点分子(如PD-1、TIGIT、LAG-3)的表达;其相应配体CXCL16则主要见于髓系细胞,这部分髓系细胞的基因表达特征提示,它们的主要功能是抗原呈递。

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CXCR6及其配体CXCL16在微环境中的分布特点

而在免疫检查点抑制剂治疗后,肿瘤微环境内的CXCR6表达水平会整体上升,与CD8+T细胞功能整体改善的趋势一致,但CXCR6与调控因子TCF-1的表达趋势却有负相关性,由此研究者们推测TCF-1是CXCR6表达水平的上游调控因子,并证实TCF-1可结合到CXCR6基因的启动子部位,抑制转录因子AP-1诱导的CXCR6表达。

进一步实验显示,敲除CXCR6会直接影响CD8+T细胞的存活,这一方面可能是因为CXCR6-CXCL16信号影响了T细胞内的抗凋亡蛋白BCL2表达水平,使CD8+T细胞更容易凋亡;另一方面,敲除CXCR6后CD8+T细胞内的共刺激分子CD28信号强度也明显下降,这可能也导致CD8+T细胞不易在微环境中存活,发挥抗癌效能也无从谈起了。

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敲除CXCR6不利于抗癌免疫

因此总结起来,别看CXCR6一般只在功能异常的CD8+T细胞中高水平表达,但它对帮助CD8+T细胞存活、维系抗癌免疫应答的作用可不小,也有种 老兵不死 的感觉了。研究者们还表示,未来将继续借助算法逐个分析组成 慢性激活 基因特征的72个基因,希望从中找到更有转化价值的治疗靶点。

参考文献:

[1]Tooley K, Jerby L, Escobar G, et al. Pan-cancer mapping of single CD8+ T cell profiles reveals a TCF1:CXCR6 axis regulating CD28 co-stimulation and anti-tumor immunity. Cell Reports Medicine, 2024.

[2]Sato T, Thorlacius H, Johnston B, et al. Role for CXCR6 in recruitment of activated CD8+ lymphocytes to inflamed liver[J]. The Journal of Immunology, 2005, 174(1): 277-283.

[3]Di Pilato M, Kfuri-Rubens R, Pruessmann J N, et al. CXCR6 positions cytotoxic T cells to receive critical survival signals in the tumor microenvironment[J]. Cell, 2021, 184(17): 4512-4530. e22.

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