Theranostics：科学家揭示了重度抑郁障碍患者的治疗靶点

来源：100医药网 2024-07-20 11:38

本研究在具有最突出的抑郁表型的小鼠亚群中记录了显著的BLA神经元突触损伤和线粒体损伤，结果发现Hippo通路被慢性应激激活，YAP的转录调控活性被Ser127位点的磷酸化抑制。

重度抑郁障碍(MDD)的特征是持续的抑郁情绪，对以前喜欢的活动失去兴趣和乐趣，反复出现死亡念头。根据世界卫生组织(WHO 2021)的数据，重度是全球精神和身体残疾的主要原因，是全球疾病负担的主要原因之一，目前有超过2.64亿各年龄段的人患有抑郁症。MDD患者表现出深刻的行为变化，包括悲伤情绪、快感缺乏、焦虑、疲劳、精神运动迟缓和社交退缩等。然而，由于分子和信号通路的严重失调，MDD的病理生理是复杂的，并且在很大程度上是未知的。

外界压力被广泛认为是重度抑郁症最重要的诱发因素，特别是在有遗传易感性的个体中。慢性不可预测的轻度应激(CUMS)模型是一个经典的啮齿动物模型，它复制了人类在日常生活中经历的各种不可预测的身体和精神刺激。CUMS产生的行为改变被认为反映了在抑郁症患者中观察到的主要症状，如快感缺乏、焦虑和绝望。虽然重度抑郁症患者表现出广泛的症状组合，但暴露于CUMS的动物通常被认为是一个统一的群体。因此，开发一种新的方法来识别应激诱导的行为表型的异质性，以更好地解剖抑郁症状的特定神经相关因素是至关重要的。

新的情绪障碍假说强调了神经元损伤与线粒体的强烈关联。大脑中的线粒体是影响神经活动、突触可塑性和行为适应的关键。线粒体功能障碍不仅会阻碍能量需求，还会破坏神经元通讯和细胞恢复能力。重要的是，线粒体功能障碍已被证明在重度抑郁症、双相情感障碍和其他神经精神疾病中起着至关重要的作用。心境障碍中存在潜在的线粒体功能障碍可以从各种证据中推断出来，例如细胞呼吸减少、线粒体结构改变、mtDNA突变和呼吸链蛋白减少。虽然有几条证据表明药可以改变神经元能量代谢并影响线粒体过程，但针对MDD中线粒体功能障碍的干预措施目前尚缺乏。

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近日，来自西安医科大学基础医学系的研究者们在Theranostics杂志上发表了题为 Chronic stress dysregulates the Hippo/YAP/14-3-3 pathway and induces mitochondrial damage in basolateral amygdala in a mouse model of depression 的文章，该研究揭示BLA神经元的Hippo/YAP/14-3-3 通路在调节小鼠抑郁样行为中起关键作用，提示该通路在慢性应激性抑郁易感性中起因果作用。因此，该途径可能是MDD线粒体功能障碍和突触损伤的治疗靶点。

最近的证据强调了线粒体功能障碍在情绪障碍中的关键作用，但其机制尚不清楚。研究者在小鼠模型中研究了Hippo/YAP/14-3-3 信号通路是否介导导致重度抑郁症(MDD)发病的线粒体异常。研究者采用ROC算法鉴定暴露于慢性不可预测的轻度应激(CUMS)并表现出最突出的抑郁表型(Dep)的小鼠亚群。采用电镜、生化、定量PCR、印迹等方法观察大鼠基底外侧杏仁核(BLA)突触和线粒体的变化。RNA测序用于探索Hippo通路和下游靶基因的变化。体外药理抑制和免疫沉淀法证实了YAP/14-3-3 相互作用及其在神经元线粒体功能障碍中的作用。研究者通过病毒介导的基因过表达和敲除YAP转基因小鼠，验证Hippo/YAP/14-3-3 通路对抑郁样行为的调控作用。

病毒介导的YAP (e-YAP)在小鼠BLA中的过表达实验过程

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转录组学数据鉴定了大量基因和信号通路，这些基因和信号通路特异性地改变了Dep小鼠的BLA。Dep小鼠在BLA神经元中表现出明显的突触损伤，以及线粒体损伤，其特征是线粒体形态异常、功能受损、生物发生受损和线粒体标记蛋白改变。在CUMS期间，Dep小鼠的Hippo信号通路被激活，YAP的转录调控活性被其Ser127位点的磷酸化抑制。14-3-3 被认为是Hippo/YAP通路的重要共调控因子，因为它可以响应慢性应激并调节YAP的细胞质保留。重要的是，Hippo/YAP/14-3-3 通路介导了Dep小鼠的神经元线粒体功能障碍和抑郁行为。

Dep小鼠14-3-3 内BLA敲除时间表及随后的行为评估

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综上所述，本研究在具有最突出的抑郁表型的小鼠亚群中记录了显著的BLA神经元突触损伤和线粒体损伤，结果发现Hippo通路被慢性应激激活，YAP的转录调控活性被Ser127位点的磷酸化抑制。重要的是，整合的Hippo/YAP/14-3-3 信号在调节小鼠对慢性应激的抑郁行为易感性中起着关键作用，这表明该通路在应激性抑郁中起着因果作用。因此，利用遗传或药物方法抑制Hippo/YAP/14-3-3 通路来改善线粒体功能和改善BLA神经元的突触损伤可能为MDD的治疗开发提供另一种途径。 ( 100yiyao.com）

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