Nat Struct Mol Biol

核旁斑组装转录本1(NEAT1)是一种高度丰富且保守的长链非编码 RNA(lncRNA)，从多发性内分泌肿瘤(MEN)基因座转录，编码 NEAT1-1（或 MEN-ε，~3.7 kb）和 NEAT1-2（或 MEN- ，~22.7 kb）。NEAT1-2 lncRNA是核旁斑(paraspeckles)的主要结构支架。它招募多种 RNA 结合蛋白(RBP)，包括 NONO、SFPQ、FUS 和 TDP43，驱动液-液相分离(LLPS)并塑造这种动态、无膜、和分层的核体。通过组织和调控核内多种重要RBP的定位和富集，NEAT1 在调节染色质状态、转录、剪接、RNA 加工和稳定性【1, 2】，以及在器官发育、神经变性、抗病毒和癌症中发挥多种功能【3, 4】。

NEAT1，MALAT1，以及其他至少130个后生动物的lncRNA 缺失稳定多数mRNA的 3 poly(A) 尾。这些lncRNA则利用它们3 末端的稳定RNA三螺旋（triplex）结构以免受外切核酸酶快速降解【5, 6】。NEAT1 和 MALAT1的前体均通过模仿tRNA结构以招募RNase P切割其5 引导序列，产生成熟lncRNA。与此同时，被RNase P切割后的tRNA类似结构生成两个新的小非编码RNA，被分别命名为mascRNA（来自MALAT1）和menRNA（来自NEAT1）【7】。随后，ELAC2（ElaC同源蛋白2，或RNase Z）去除menRNA 的3 尾部，然后CCA-添加酶对mascRNA 和menRNA添加3 CCA尾。这里，有趣的是mascRNA仅接收一次CCA 添加，形成类似tRNA的正常3 CCA末端尾。然而menRNA 连续接受两次CCA加尾，形成较长的CCACCA尾，造成了核酸外切酶的a招募而在胞内快速降解【8】。

目前为止menRNA 的三维结构仍然未知。关于menRNA重复加尾的分子机制，一个从蛋白质角度出发的 分子台虎钳（molecular vise） 模型提出，在第一次添加 CCA 时，CCA添加酶的 头部 区域通过自身的螺旋运动并协同在远端静态固着在menRNA臂肘（elbow）的 尾部 区域对menRNA或者有结构缺陷的tRNA进行旋转性的机械压缩，造成menRNA局部构象变化，产生一个三个碱基长的侧面凸起，剩余的碱基重新配对，从而实现RNA底物重置，可以重复添加 CCA【9】。然而，目前尚不清楚menRNA是否只是被动地被蛋白酶操控，或者通过调控其自身构象从而指导蛋白酶的功能，以决定其自身的命运。并且，上述模型中蛋白机械做功的能量来源，以及此酶需要对RNA施加多大的扭矩来驱动其构象改变，并不明确。

2024年7月18日，美国国立卫生研究院（NIH）资深研究员张金伟研究组在Nature Structural Molecular Biology杂志上再次发表题为Structural basis of NEAT1 lncRNA maturation and menRNA instability的文章解析首个menRNA晶体结构。menRNA结构和张金伟研究组最近报道的mascRNA结构整体相当类似【10】，但是在氨基酸接受茎环区域有序列上，结构上和稳定性上的差异, 为menRNA之后发生构象变化奠定了基础。