5点后不吃饭真能控制脂肪肝?Cell Metabolism揭示:限时进食通过肠道菌群代谢产物改善代谢性肝病新机制 |
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5点后不吃饭真能控制脂肪肝?Cell Metabolism揭示:限时进食通过肠道菌群代谢产物改善代谢性肝病新机制
来源:100医药网 2024-08-06 10:36
本研究揭示了限时进食影响肝脂肪变性的机制,发现扭链瘤胃球菌及代谢物2-羟基-4-甲基戊酸(HMP)在改善MASLD/MASH的过程中发挥关键作用,为代谢紊乱治疗药物的开发提供了新思路。代谢相关脂肪性肝病(MASLD)影响着四分之一的人口,对公共健康造成了巨大的挑战。MASLD涵盖了从简单的肝脂肪变性到代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH)等一系列肝脏疾病,其中MASH以肝脏坏死、炎症和纤维化为特征,可逐步演变为肝硬化乃至肝细胞癌(Hepatocellular Carcinoma, HCC)。
因此,减缓MASLD的进展,尤其是逆转已建立的MASH,是目前临床治疗关注的重点。由于MASLD/MASH病理机制复杂且目前缺乏获批的医疗干预措施,饮食和生活方式干预仍是其的主要选择。限时进食(TRF)作为一种饮食干预手段,已被证实可以减轻体重,改善胰岛素抵抗,减少肝脂质堆积,但其长期的依从性和具体机制仍有待探索。
近日,北京大学第三医院庞艳莉研究团队在Cell Metabolism发表了题为A microbial metabolite inhibits the HIF-2a-ceramide pathway to mediate the beneficial effects of time restricted feeding on MASH的研究性论文,发现限时进食(TRF)能有效改善MASLD/MASH,并揭示了TRF影响肝脂肪变性的机制,为代谢紊乱治疗药物的开发提供了思路。
在本研究中,研究人员对MASLD患者进行了为期4周的限时进食(TRF)干预,受试者从早上7点到下午5点可随意进食(10小时进食),从下午5点至次日早上7点禁食(14小时禁食)。
结果显示,限时进食(TRF)干预后,患者的肝脂肪变性指数(HSI)、血清甘油三酯(TG)水平等均降低,同时伴有体重指数(BMI)下降。对受试者的粪便样本进行分析发现,TRF干预使得扭链瘤胃球菌(Ruminococcus torques)的丰度显著增加。在高脂肪饮食(High-Fat Diet, HFD)诱导的MASLD小鼠模型中,研究人员进一步验证了TRF干预能够有效改善MASLD,并确定了扭链瘤胃球菌在此过程中的关键作用。
图:扭链瘤胃球菌及代谢物HMP在TRF改善MASLD/MASH的过程中发挥关键作用
深入的机制研究揭示,扭链瘤胃球菌通过产生2-羟基-4-甲基戊酸(Hydroxy-Methyl Pentanoate, HMP)抑制了肠道HIF-2 -神经酰胺途径,从而对MASLD/MASH产生治疗效果。研究还鉴定了rtMor酶,这是扭链瘤胃球菌中合成HMP的关键4-甲基-2-氧代戊酸还原酶。
接着,研究团队进一步证实,无论是定植扭链瘤胃球菌还是口服HMP补充剂,都可以改善MASH小鼠模型的肝脂肪变性、炎症和纤维化,进而确定了扭链瘤胃球菌及其代谢产物HMP是治疗代谢紊乱的潜在TRF模拟物,这有望解决禁食方案依从性差的问题。
此外,研究人员还对另一种流行的饮食干预措施 5:2间歇性禁食(5A2F)进行了评估,该干预措施为每周随意进食5天并禁食2天。结果显示,经过四周的5A2F干预,受试者的肝损伤指标(HSI、ALT、AST、ALP和GGT)和TG水平显著下降,伴随着BMI的降低。进一步分析显示,扭链瘤胃球菌和HMP水平的提升,表明5A2F对MASLD的改善同样依赖于扭链瘤胃球菌-HMP的调控。
总体而言,本研究加深了对肠道共生菌调节宿主代谢疾病发展机制的理解,确定了扭链瘤胃球菌及代谢物HMP在TRF改善MASLD/MASH的过程中的关键作用,并提出扭链瘤胃球菌及其代谢产物HMP可作为TRF模拟物用于MASLD/MASH的治疗,为代谢紊乱治疗药物的开发提供了思路。(100yiyao.com)
参考文献:
Zhang Y, Wang X, Lin J, et al. A microbial metabolite inhibits the HIF-2 -ceramide pathway to mediate the beneficial effects of time-restricted feeding on MASH.Cell Metab. Published online July 23, 2024. doi:10.1016/j.cmet.2024.07.004
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