Cell Res:蓝斐/蔡加彬团队揭示SMYD5作为核糖体甲基转移酶促进肝细胞癌 |
来源:生物世界 2024-08-10 11:46
在这项最新研究中,研究团队确定了SMYD5作为一种核糖体赖氨酸甲基转移酶,其主要催化RPL40 K22me3。SMYD5-RPL40 K22me3信号轴对于有效的翻译延伸和整体蛋白质合成至关重要。复旦大学附属中山医院蓝斐、蔡加彬团队联合德克萨斯大学MD安德森癌症中心及诺华(中国)生物医学研究中心,在CellResearch期刊发表了题为:SMYD5 is a ribosomal methyltransferase that catalyzes RPL40 lysine methylation to enhance translation output and promote hepatocellular carcinoma的研究论文。
该研究表明,SMYD5是一种核糖体甲基转移酶,它能过催化RPL40的赖氨酸甲基化(RPL40 K22me3),以增强蛋白质翻译输出并促进肝(HCC)。这些研究结果揭示了SMYD5-RPL40 K22me3信号轴在翻译延伸中的新作用,并强调了在肝细胞癌中靶向SMYD5的治疗潜力,特别是同时抑制mTOR。这项工作还在概念上拓宽了对赖氨酸甲基化的理解,将其意义从转录调控扩展到了翻译控制。
蛋白质赖氨酸Nε-甲基化在各种生物过程中发挥着至关重要的作用。在过去约二十年中,虽然其通过组蛋白对转录调控的影响已得到广泛研究,但其在翻译中的作用在很大程度上仍未被探索。
据报道,几种哺乳动物核糖体蛋白(例如RPL4、RPL29、RPL40和RPL36A)均含有赖氨酸甲基化。其中,RPL40是由UBA52基因编码的一种特殊核糖体蛋白。
前体UBA52蛋白是一种128个氨基酸组成的融合蛋白,包括一个N端的泛素模块(76个 氨基酸)融合。去除泛素后,成熟形式的RPL40长度为52个氨基酸,是在细胞质中组装到60S核糖体亚基的最后成分之一,其在蛋白质合成中具有重要功能。早在27年前,通过大鼠肝脏的质谱分析鉴定出了RPL40上K22的三甲基化(RPL40 K22me3,相当于 UBA52 K98me3),并在在近的高分辨率核糖体结构研究中得到了可视化。然而,这种修饰在翻译和核糖体功能中的作用仍不清楚。
SMYD蛋白质构成了一个进化上保守的赖氨酸甲基转移酶亚家族,其特征是一个被MYND结构域分割的催化SET结构域。最近有报道称SMYD5能催化病毒Tat蛋白的甲基化并参与HIV感染,还能在启动子处催化组蛋白H3K36me3并驱动肝细胞癌(HCC)的肿瘤发生,不过下游机制尚不清楚。
事实上,来自TCGA数据库的数据表明,在大多数癌症类型中,SMYD5的mRNA水平升高,其中肝细胞癌(HCC)是最显著的类型之一。与此一致的是,最近的两项多组学研究发现,肝细胞癌样本中SMYD5的mRNA和蛋白质水平均显著升高,且与不良临床结果相关。
在这项最新研究中,研究团队确定了SMYD5作为一种核糖体赖氨酸甲基转移酶,其主要催化RPL40 K22me3。SMYD5-RPL40 K22me3信号轴对于有效的翻译延伸和整体蛋白质合成至关重要。
在肝细胞癌(HCC) SMYD5的缺失会导致对mTOR抑制剂的超敏反应,这可能是由于对蛋白质合成的复合抑制作用。通过体外和体内肝细胞癌(HCC)模型,研究团队进一步阐明了SMYD5介导的RPL40 K22me3在维持癌症生长中的关键作用,特别是在mTOR信号受到抑制的情况下。
具体来说,该研究显示,SMYD5对RPL40 K22具有强大的体外活性,并且在细胞中主要催化 RPL40 K22me3。SMYD5和RPL40K22me3的缺失导致翻译输出减少和延伸受扰,SMYD5和RPL40 K22me3在肝细胞癌(HCC)中上调,并且与患者预后呈负相关。在2D和3D培养中,敲除SMYD5使肝细胞癌细胞对mTOR抑制高度敏感。此外,在基因工程小鼠和患者来源的异种移植(PDX)模型中,SMYD5的缺失显著抑制肝细胞癌的发展和生长,在PDX模型中,同时抑制mTOR进一步增强了抑制效果。
总的来说,这些发现强调了将SMYD5-RPL40 K22me3信号轴作为肝细胞癌患者的治疗靶点的潜力。
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