Acta Pharm Sin B：M1

来源：100医药网 2024-09-22 12:33

本研究表明M1- c -LNPs的双功能系统将bcl2靶向siRNA封装在LNPs内，将免疫调节细胞因子封装在M1巨噬细胞来源的细胞纳米囊泡(M1- nvs)内。

癌症仍然是全球主要的死亡原因，化疗和放疗等传统治疗方式往往与复发风险和严重副作用相关。癌症的基因治疗因其个性化能力而日益突出，根据患者内发现的特定基因改变来修改治疗方法。然而，为了通过基因治疗有效地治疗癌症，使用iRNA或CRISPR等工具准确靶向，传递肿瘤抑制基因或破坏癌基因至关重要，因为不精确的靶向可能会增加复发的风险。最近的进展表明，脂质纳米颗粒(LNPs)是siRNA疗法的强大载体，在遗传疾病的中显示出潜力。

癌症疗法的核心是调动人体自身的免疫系统来识别和根除癌细胞，其包括检查点阻断抗体和嵌合抗原受体(CAR)免疫细胞疗法，已经进入临床应用，并在治疗各种肿瘤类型方面显示出令人鼓舞的潜力。然而，患者特异性和癌症特异性免疫抑制肿瘤微环境(TME)阻碍了有效的癌症免疫治疗，因为它们抑制了免疫细胞的活性，阻止了它们有效靶向癌细胞。肿瘤内注射增强了这些纳米药物在肿瘤内的保留，更有效地刺激TME，减少全身免疫相关的副作用，因此在癌症治疗的未来临床应用中显示出巨大的希望。

巨噬细胞是免疫系统功能不可或缺的一种重要的白细胞，它具有独特的能力，可以根据环境信号改变自己的角色，这种现象被称为极化。这些多功能细胞可以在两种功能状态之间转换，分为M1和M2巨噬细胞，通过分泌细胞因子和在表面表达配体或受体与其他细胞相互作用来调节免疫网络。

此外，它们作为抗原呈递细胞的作用使它们能够将肿瘤抗原呈递给T细胞，从而催化强大的适应性免疫反应。这一特性赋予了M1巨噬细胞激活NK细胞和T细胞的能力，NK细胞和T细胞是抗癌免疫反应的关键组成部分，从而潜在地增强了免疫治疗的疗效。

更广泛的科学界一直在积极研究免疫细胞源性纳米囊泡(NVs)的潜在益处，特别是在增强免疫治疗的安全性、功能性和治疗有效性方面，这些属性是从源细胞遗传而来。此外，免疫细胞膜涂层在纳米颗粒上的创新应用已经成为一种旨在扩大其治疗潜力的策略。最近的研究强调，来自M1巨噬细胞的nvs富含促炎细胞因子，可以有效地调节TME，显示其作为有效的癌症免疫治疗药物的潜力。

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近日，来自韩国成均馆大学综合生物技术系的研究者们在Acta Pharm Sin B杂志上发表了题为 M1-polarized macrophage-derived cellular nanovesicle-coated lipid nanoparticles for enhanced cancer treatment through hybridization of gene therapy and cancer immunotherapy 的文章，该研究表明M1-C-LNPs可以作为有效的实体瘤遗传免疫治疗的最佳纳米平台，为开发靶向和有效的基于纳米颗粒的癌症遗传免疫治疗提供了一个有希望的策略。

调节靶基因到病变组织的最佳遗传传递是实现基因治疗的主要障碍。脂质纳米颗粒(LNPs)被认为是一种有前景的核酸递送载体，在2019冠状病毒病大流行期间已被证明对人类有效。本研究介绍了一种新的基于生物材料的平台，即m1极化巨噬细胞来源的细胞纳米囊泡包被LNPs (M1-C-LNPs)，专门用于针对实体肿瘤的基因免疫联合治疗方法。本研究开发了含有Bcl2-siRNA和免疫调节细胞因子的双功能M1-C-LNPs，将基因治疗和免疫治疗结合起来用于癌症治疗。

挤压在负载sirna的LNPs上包覆M1-NVs合成M1-C-LNPs的方法

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M1-CLNPs通过挤压过程成功整合了被siRNA包裹的LNPs和富含炎性细胞因子的M1-NVs的特性。装载在M1-C-LNPs上的sirna被特异性递送到癌细胞中，仅在癌细胞中诱导细胞死亡，而不影响肿瘤微环境中的免疫细胞，如效应免疫细胞，然而，M1-C-LNPs中的炎性细胞因子刺激T细胞和NK细胞，激活颗粒介导的癌细胞杀伤功能。

肿瘤内注射M1-C-LNPs，由于M1-NVs表面的粘附分子，显示出良好的瘤内滞留，有助于纳米颗粒的治疗效果和安全性。最终，与其他组相比，M1-C-LNPs在抑制肿瘤生长方面表现出更优越的功效。这些发现表明，M1-C-LNPs可以作为有效的实体瘤遗传免疫治疗的最佳纳米平台。

M1-C-LNPs同时具有LNPs和M1-NVs的功能，携带Bcl2-siRNA和炎性细胞因子

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综上所述，本研究表明M1- c -LNPs的双功能系统将bcl2靶向siRNA封装在LNPs内，将免疫调节细胞因子封装在M1巨噬细胞来源的细胞纳米囊泡(M1- nvs)内，在不影响T细胞和NK细胞的情况下有效促进癌细胞凋亡，从而激活瘤内免疫应答，促进颗粒介导的杀伤，从而根除实体肿瘤。

在瘤内给药M1-C-LNPs后，由于M1-NVs上存在粘附分子，肿瘤内滞留增强，从而有助于更好地抑制肿瘤生长。这些发现为开发靶向和有效的基于纳米颗粒的癌症遗传免疫治疗提供了一个有希望的策略，对推进生物材

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