揭开痴呆症的神秘面纱!Cell：新研究首次发现三种痴呆症共有的分子标志物，为治疗打开新大门

来源：100医药网 2024-09-24 10:41

数据表明，已知的风险基因作用于特定的神经元和神经胶质细胞状态或细胞类型，而这些状态或类型在相关疾病中有所不同。此外，因果相关的疾病状态可能仅限于特定的细胞类型和区域。

在一项新的研究中，来自加州大学洛杉矶分校等研究机构的研究人员首次发现了与退化相关的 分子标志物 ，即细胞及其基因调控网络中可观察到的变化。这些标志物在多种痴呆症中普遍存在，为寻找病因、治疗和治愈方法带来了新的希望。

相关研究结果于2024年9月11日在线发表在Cell期刊上，论文标题为 Cross-disorder and disease-specific pathways in dementia revealed by single-cell genomics 。

论文通讯作者、加州大学洛杉矶分校大卫-格芬医学院人类遗传学、神经病学与精神病学教授Daniel Geschwind博士说， 这项研究提供了对神经变性机制的新见解，并确定了开发药物的新候选通路。

痴呆症是一组影响大脑功能的疾病，包括阿尔茨海默病、额颞叶痴呆（FTD）和进行性核上性麻痹（PSP）。这些疾病在全球影响着超过2800万人，但目前尚无治愈方法，现有的药物只能延缓疾病进展。

以前的研究每次只关注一种疾病，这类研究被称为病例对照研究，将 患病 细胞与正常细胞进行比较，而且往往只关注一个大脑区域。然而，这项新的研究则不同，研究者研究了三种不同形式的痴呆症的分子变化，这些痴呆症涉及 tau病理特征 ，即异常tau蛋白在易受影响的区域（脆弱区域）中的积累，而这种积累在不同疾病中各不相同。

研究者对100多万个细胞进行了单细胞基因组分析，以确定阿尔茨海默病、额颞叶痴呆（FTD）和进行性核上性麻痹（PSP）中独特和共有的分子标志物。除了验证以前在阿尔茨海默病中观察到的变化外，他们还发现了几十种细胞类型，这些细胞类型的变化在多种痴呆症中是共有的，还有一些细胞类型的变化是特定于某种疾病的，其中许多细胞类型以前从未被发现过。

Geschwind博士说： 不同的疾病有不同的退化模式。我们认为，除了典型的病例对照比较外，对不同疾病的病例进行比较，将有助于确定神经变性的共同成分，并了解所有这些疾病的细胞类型特异性变化。 他补充说，之前的大多数研究只对一个大脑区域 额叶，进行分析。Geschwind博士进一步解释说： 一般来说，在痴呆症和神经退行性疾病中，特定的大脑区域和细胞在每种疾病中都是最脆弱的。这就是导致不同疾病出现不同症状和体征的原因。既然区域脆弱性是这些疾病的一个核心特征，我们认为研究多个区域会有新的发现，事实也确实如此。除了确定共同的和不同的分子标志物外，我们还展示了遗传风险与大脑中发生改变的这些特定疾病通路之间的关系。

图片来自Cell, 2024, doi:10.1016/j.cell.2024.08.019

利用这种研究设计，研究者在所有这三种疾病中发现了四个指示着脆弱神经元的基因，这些基因突出了可用于开发新治疗方法的通路。论文第一作者、加州大学洛杉矶分校大卫-格芬医学院神经病学与神经行为遗传学助理教授Jessica Rexach博士说，这项研究 深刻地改变了 她对疾病易感性内在机制的看法。她说： 我们发现了几种明显的分子差异，这些差异将一种痴呆症患者的细胞与那些患有密切相关疾病的细胞区分开来，这是非常了不起的，也令人感到谦卑。尽管这些疾病特异性差异只是患病大脑中观察到的少数变化，但它们与遗传性密切相关。这一令人惊讶的发现为了解某些基因为何以及如何影响一种脑部疾病的发病风险而不是另一种密切相关疾病的发病风险开辟了新的途径。

Rexach博士补充说： 我们创建了一个广泛的数据资源，为确定和探索神经退行性痴呆症的新候选疗法铺平了道路。我们确定了特定的分子，这些分子如今可以在实验系统中作为潜在的新型疾病调控因子加以推广，重要的是，这些分子是以主要的人类疾病数据为基础的。此外，我们还发现了一些意想不到的概念现象，可能解释为什么某些细胞对疾病表现出更强的适应力或脆弱性，我们渴望进一步研究这些发现。

在这项新的研究中，研究者不仅确定了阿尔茨海默病特有的变化，并证实在其他疾病中也观察到了在阿尔茨海默病中获得的一些发现，从而确定了药物开发的靶标。他们还发现，不同疾病的相同细胞类型中， 细胞恢复程序 支持细胞应对损伤的分子机制的激活或失效方式各不相同。

此外，研究者惊奇地发现，这三种疾病中的每一种都会导致初级视觉皮层细胞发生变化，而初级视觉皮层是大脑中处理视觉信息的区域，通常被认为不受痴呆症影响。在进行性核上性麻痹中，这一发现揭示了名为星形胶质细胞的脑细胞发生了之前未知的变化。研究者还发现了某些tau相关基因和其他基因表达的特定变化，这些变化似乎与在进行性核上性麻痹中观察到的脑细胞退化的独特模式有关。

研究者接下来将开始进行实验，以验证其发现的因果关系，他们预计这项研究将激发类似的涉及不同疾病的研究。这篇论文总结道： 这些数据表明，已知的风险基因作用于特定的神经元和神经胶质细胞状态或细胞类型，而这些状态或类型在相关疾病中有所不同。此外，因果相关的疾病状态可能仅限于特定的细胞类型和区域。这凸显了研究多个大脑区域以了解细胞水平上的因果疾病通路的重要性，我们的研究表明，这能更清晰地描述恢复力和脆弱性的共同和疾病特异性方面，为治疗路线图提供信息。 （100yiyao.com）

参考资料：

Jessica E. Rexach et al. . Cell, 2024, doi:10.1016/j.cell.2024.08.019.

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