Science子刊：发现治疗纤维化疾病的新靶点!抑制MERTK有望逆转肝脏、肾脏和肺部纤维化

来源：100医药网 2024-09-25 09:19

韦斯特米德医学研究所的Ziyan Pan博士及其同事们发现了纤维化的新线索，以及这种破坏性疾病是如何在以普遍纤维化瘢痕为特征的器官中通过正反馈循环得以维持的。

长期以来，医学界一直在探索如何更深入地了解称为纤维化的人体器官破坏性瘢痕，这种瘢痕会导致不可挽回的功能丧失。

纤维化是指积聚在器官中的异常结缔组织，会损害器官的正常功能，这一过程是由慢性炎症活动引发的。这种炎症过程可由持续感染、化学损伤或严重组织损伤诱发。对于一些患者来说，纤维化疾病的根本原因仍然难以捉摸。纤维化瘢痕不仅剥夺了患者健康的器官功能，在某些情况下还夺走了他们的生命。

瘢痕组织可损害人体的任何主要器官，在肺部表现为特发性肺纤维化，在肝脏表现为。肾脏和心脏纤维化可导致器官严重受损。换个角度解释，心脏病发作会导致瘢痕组织堆积--心肌纤维化，然而，这种纤维化区域缺乏健康心脏组织的收缩活性。更糟糕的是，目前还没有多少疗法可以持久治疗或逆转器官纤维化，因此寻找潜在疗法成为研究的重中之重。

如今，在一项新的研究处，韦斯特米德医学研究所的Ziyan Pan博士及其同事们发现了纤维化的新线索，以及这种破坏性疾病是如何在以普遍纤维化瘢痕为特征的器官中通过正反馈循环得以维持的。通过分离和确定这种反馈回路的分子活动，他们为了解纤维化打开了一扇新窗口，找到了一个有希望的药物治疗靶点。相关研究结果近期发表在Science Translational Medicine期刊上，论文标题为 Inhibition of MERTK reduces organ fibrosis in mouse models of fibrotic disease 。

在这项研究中，研究者强调，隔离这种正反馈回路至关重要，因为它有助于解释纤维化在器官损伤中的持续作用，有时甚至是致命作用。他们写道，组织纤维化是许多难以治疗的慢性疾病的基础。称为转化生长因子 （TGF ）的细胞因子在调节纤维化的同时，还参与了其他重要的生物过程，因此它不可能成为药物开发的靶点。

Pan写道， TGF 在许多慢性疾病中驱动纤维化和疾病进展，但靶向这种普遍表达的细胞因子可能不会产生可行而安全的抗纤维化疗法。

Pan继续说， 我们试图利用体外的人类肝星状细胞、人类和小鼠的巨噬细胞以及肝脏、肾脏和肺纤维化小鼠模型，找出抑制TGF 信号传导的替代方法。

鉴于TGF 作为潜在的药物靶点存在问题，Pan及其同事们寻找到了另一种更持久的靶点。在对肝脏、肾脏和肺纤维化的小鼠模型进行研究期间，他们发现这些器官显示出极高水平的一种名为MERTK的酶。他们还发现，纤维化脂肪肝患者的肝脏活检样本中也含有高水平的MERTK，尤其是明显晚期的纤维化患者的样本。

他们接下来所做的研究工作为靶向纤维化的潜在治疗策略奠定了基础，无论这种疾病侵袭哪个器官。

Pan及其同事们再次转向肝脏、肾脏和肺纤维化的小鼠模型，发现MERTK还能诱导TGF 的表达并驱动TGF 信号转导，从而形成一种促进体外培养的细胞纤维化的正反馈回路。作为研究的一部分，他们找到了一种抑制MERT，即阻止TGF 信号转导和持续纤维化过程的方法。

Pan写道， MERTK通过调节染色质的可及性和RNA聚合酶II的活性，增加了调节纤维化的基因转录。在这三种小鼠模型的每一种模型中，通过减少MERTK的表达来破坏促进纤维化的信号传导回路，都能减少器官纤维化。

研究者向纤维化细胞引入了一种实验性药物，即一种名为UNC569的MERTK抑制剂。这种实验性药物使得小鼠模型的肝脏、肾脏和肺脏中的纤维化程度在发病早期就有所减轻。让它们感到惊讶的是，当给已经出现肝损伤的小鼠服用这种实验性药物时，还能逆转肝纤维化。

图片来自Science Translational Medicine, 2024, doi:10.1126/scitranslmed.adj0133

Pan声称， 无论是在损伤后立即开始用药，还是在纤维化形成后开始用药，利用药物抑制MERTK都能减轻这些小鼠模型的纤维化。总之，这些数据表明，MERTK 在调节器官纤维化方面发挥作用，可能是治疗纤维化疾病的潜在靶点。

这种称为 UNC569 的实验性 MERTK 抑制剂能否成为在人体中测试的药物是一个有待解决的问题。更重要的是，Pan 及其同事们证明了纤维化是通过相同的正反馈回路在组织中维持的，而且该回路可以通过药物破坏。

Pan总结说， 这些发现拓宽了我们对MERTK作用的理解，同时也揭示了在纤维化过程中调节TGF- 活性的新调控分子。 （100yiyao.com）

参考资料：

Ziyan Pan al. . Science Translational Medicine, 2024, doi:10.1126/scitranslmed.adj0133.

版权声明 本网站所有注明“来源：100医药网”或“来源：bioon”的文字、图片和音视频资料，版权均属于100医药网网站所有。非经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任。取得书面授权转载时，须注明“来源：100医药网”。其它来源的文章系转载文章，本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的，转载内容不代表本站立场。不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即进行删除处理。

87%用户都在用100医药网APP 随时阅读、评论、分享交流 请扫描二维码下载->

医药网新闻