2024年9月Cell期刊精华

来源：100医药网 2024-09-29 10:04

挑战常规！新研究揭示TGF-β在被束缚在细胞膜上的情况下如何进行信号传导、埃博拉病毒核衣壳的细胞内组装机制为开发通用的抗病毒药物铺平道路

2024年9月份即将结束，9月份Cell期刊又有哪些亮点研究值得学习呢？小编对此进行了整理，与各位分享。

1.

doi:10.1016/j.cell.2024.08.036

多年来，科学家们一直认为，从胚胎发育到癌症等一系列惊人的细胞过程中，TGF- 是一种信号蛋白，它只有在摆脱了套索状的 紧身衣 后才能发挥作用。

但是如今，在一项新的研究中，来自加州大学旧金山分校的研究人员利用低温电镜（cryo-EM）这一强大的技术，发现这种蛋白比他们想象的要狡猾得多：尽管它被包裹在细胞表面，但它在 紧身衣 内摇晃和摆动，伸出几个手指来激活邻近的受体。这一研究结果颠覆了数十年来关于TGF- 如何发挥作用的主流观点。它可能帮助科学家改进许多旨在控制TGF- 的疗法，包括一类重要的新型癌症疗法 检查点抑制剂，尽管它们的疗效不如预期。相关研究结果于2024年9月16日在线发表在Cell期刊上，论文标题为 Dynamic allostery drives autocrine and paracrine TGF- signaling 。

图片来自Cell, 2024, doi:10.1016/j.cell.2024.08.036

在更基本的层面上，这项新的研究显示了一幅比科学家想象的更疯狂的画面，因为像TGF- 这样的重要参与者会变成意想不到的形状，在我们的细胞中完成看似不可能的事情。

加州大学旧金山分校细胞与分子药理学教授、论文共同通讯作者Yifan Cheng博士说， 该领域历来专注于稳定这类信号以获得高分辨率图像，但这样做却忽略了灵活性可能是其功能的一部分。对于TGF- ，这种灵活性起着至关重要的作用，我们认为它可能解释其他鲜为人知的信号是如何起作用的，这对理解和治疗疾病具有重要意义。

2.

doi:10.1016/j.cell.2024.08.044

目前，世界上几乎没有对付埃博拉病毒和马尔堡病毒等致命性的丝状病毒的工具。唯一获得批准的疫苗和抗体疗法只能预防一种丝状病毒。

来自拉霍亚免疫学研究所的科学家们正致力于通过巧妙的敌情侦察来指导新型抗病毒药物的开发。他们使用高分辨率成像技术来探究病毒的分子结构，并发现病毒在哪些方面容易受到新疗法的影响。

在一项新的研究中，来自拉霍亚免疫学研究所疫苗创新中心的研究人员首次分享了一种名为埃博拉病毒核衣壳的病毒结构的详细、完整图像。这一突破可能会加速靶向这种病毒结构的抗病毒药物以便同时对抗多种丝状病毒的开发。相关研究结果于2024年9月17日在线发表在Cell期刊上，论文标题为 Intracellular Ebola virus nucleocapsid assembly revealed by in situ cryo-electron tomography 。

图片来自Cell, 2024, doi:10.1016/j.cell.2024.08.044

在这项研究中，Watanabe 利用一种名为低温电子断层扫描（cryo-electron tomography）的成像技术，观察到了埃博拉病毒核衣壳结构在实际感染细胞内的工作情况，这在科学界尚属首次。

乍一看，埃博拉病毒的核衣壳就像一根盘绕的电话线。Watanabe揭示了核衣壳的盘绕和压缩阶段。她还发现，核衣壳的圆柱形由三层组成。这种病毒在宿主细胞中复制时，每一层都扮演着不同的角色。在拉霍亚免疫学研究所进行成像研究之前，人们完全不知道核衣壳外层的存在。

Watanabe的研究还显示了核衣壳的外层是如何构成的，以及它是如何在核衣壳和病毒包膜之间提供柔性系链的。

3.

doi:10.1016/j.cell.2024.07.022

一项新的研究表明在婴儿出生后的第一年里，母乳不仅能提供营养，还能调节婴儿的微生物组合（即微生物组），从而降低孩子患哮喘的风险。相关研究结果发表在2024年9月19日的Cell期刊上，论文标题为 Microbial colonization programs are structured by breastfeeding and guide healthy respiratory development 。

图片来自Cell, 2024, doi:10.1016/j.cell.2024.07.022

在这项新的研究中，来自纽约大学朗格尼健康中心和马尼托巴大学等研究机构的科学家们指出，母乳喂养超过三个月后，婴儿消化系统和鼻腔（呼吸道的上部）中的微生物组会逐渐成熟。相反，早于三个月停止母乳喂养会扰乱婴儿微生物组的发育节奏，并与学龄前哮喘的高风险有关。

在这项研究中，Shenhav与论文共同通讯作者、马尼托巴大学跨学科哺乳中心主任、儿科和儿童健康教授Meghan Azad博士合作。另一项重要的研究发现是，与纯母乳喂养的儿童相比，早期断母乳的儿童肠道中更早出现一种叫做活泼瘤胃球菌（Ruminococcus gnavus）的细菌。这种细菌参与了短链脂肪酸的生成以及色氨酸的形成和分解。在以前的研究中，色氨酸及其代谢物都与免疫系统的调节和破坏有关，包括增加患哮喘的风险。

4.

doi:10.1016/j.cell.2024.08.034

DNA突变的积累经常被用来解释衰老过程，但它仍然只是众多假说中的一种。在一项新的研究中，来自日内瓦大学、伯尔尼大学医院和伯尔尼大学等研究机构的研究人员发现了一种可以解释为何某些器官（如肝脏）比其他器官衰老得更快的机制。相关研究结果于2024年9月17日在线发表在Cell期刊上，论文标题为 In vivo DNA replication dynamics unveil aging-dependent replication stress 。

这种机制揭示了非编码 DNA 的损伤（通常是隐性的）在缓慢增殖的组织（如肝脏或肾脏）中积累得更多。与频繁再生的器官不同，这些损伤长期未被发现，并阻碍细胞分裂。这些研究成果为了解细胞衰老和延缓衰老开辟了新途径。

图片来自Cell, 2024, doi:10.1016/j.cell.2024.08.034

论文共同通讯作者、日内瓦大学分子与细胞生物学教授Thanos Halazonetis及其团队正在研究DNA复制机制。他的研究团队与伯尔尼大学医院的Deborah Stroka教授和Daniel Candinas教授及其团队合作，一直在研究不频繁增殖的肝细胞。他们分析了肝脏衰老速度加快与肝细胞DNA复制频率降低之间的潜在联系。

Stroka解释说： 作为我们的研究模型，小鼠肝脏是研究体内DNA复制机制的理想器官。在成年哺乳动物中，除非部分切除肝细胞，否则肝细胞很少增殖。切除年轻或年老小鼠三分之二的肝脏后，我们就可以直接在活体中研究年轻或年老器官的复制机制。

通过首次绘制切除后再生的肝细胞中DNA复制起始的位点，研究者发现这些位点总是位于非编码区。他们还观察到，年轻小鼠的复制起始效率要比年老小鼠高得多。

论文共同第一作者、日内瓦大学分子与细胞生物学系研究员Giacomo Rossetti解释说： 这些非编码区不需要定期进行错误检查，因此会随着时间的推移累积损伤。在切除年轻小鼠的肝脏后，损伤仍然很小，DNA复制是可能的。相反，在年老小鼠身上进行实验时，随着时间推移积累的过多错误会触发警报系统，阻止DNA复制。DNA复制受阻会阻止细胞增殖，从而导致细胞功能退化和组织衰老。

5.

doi:10.1016/j.cell.2024.08.020

DNA 修复和自噬（autophagy）是对细胞存活至关重要的不同生物过程。虽然自噬有助于维持基因组的稳定性，但没有证据表明它在 DNA 损伤修复中直接发挥作用。

在一项新的研究中，来自英国牛津大学和新加坡南洋理工大学等研究机构的研究人员发现了一种修复受损DNA的新过程，这与因患上而接受治疗的患者特别相关。在这种过程中，细胞从细胞核中清除有害的DNA-蛋白质病变，确保其遗传物质的稳定性，促进细胞存活。他们将这一新过程称为细胞核自噬（nucleophagy）。相关研究结果于2024年9月11日在线发表在Cell期刊上，论文标题为 TEX264 drives selective autophagy of DNA lesions to promote DNA repair and cell survival 。

图片来自Cell, 2024, doi:1016/j.cell.2024.08.020

具体而言，研究者发现在脊椎动物中，溶酶体处理拓扑异构酶1裂解复合物（lysosomes process topoisomerase 1 cleavage complex, TOP1cc）促进DNA损伤。自噬对 TOP1cc 的选择性降解可指导 DNA 损伤修复，并使细胞在临床相关剂量的拓扑异构酶 1 抑制剂作用下存活。TOP1cc 通过核膜的短暂改变从细胞核输出到溶酶体，与蛋白酶体无关。

从机理上讲，自噬受体TEX264在DNA复制分叉处充当TOP1cc传感器，触发p97 ATP酶对TOP1cc的处理，并以MRE11-核酸酶和ATR-激酶依赖的方式介导TOP1cc向溶酶体的输送。他们发现了选择性自噬在 DNA 修复中的进化保守作用，它能使细胞存活，保护基因组稳定性，并与结直肠癌患者的临床相关。

6.

doi:10.1016/j.cell.2024.08.043

最常用的猴痘疫苗虽然能提供部分免疫力，但并不总能预防严重症状或疾病传播。然而，一项新的研究表明，美国莫德纳公司开发的一种新型候选疫苗 mRNA-1769，在灵长类动物中表现出更有效的保护作用。相关研究结果于2024年9月4日在线发表在Cell期刊上，论文标题为 Comparison of protection against mpox following mRNA or modified vaccinia Ankara vaccination in nonhuman primates 。

图片来自Cell, 2024, doi:10.1016/j.cell.2024.08.043

猴痘是一种由猴痘病毒引起的疾病，近年来在全球范围内引起了广泛关注。目前最常用的猴痘疫苗是改良安卡拉牛痘疫苗（MVA），但它在预防严重症状和疾病传播方面的效果有限。莫德纳公司开发的mRNA-1769疫苗旨在通过更精确的免疫反应来提高保护效果。

论文共同第一作者、莫德纳公司病毒学研究员Alec Freyn说， 这是首次在非人灵长类动物模型中将一种实验性mRNA猴痘疫苗直接与现行标准疫苗进行比较。mRNA疫苗不仅保护动物存活，还能减少病变，缩短病程，减少病毒脱落。

7.

doi:10.1016/j.cell.2024.08.014

谈及癌症转移，一句话总结就是一个巴掌拍不响。这是纪念斯隆-凯特琳癌症中心（MSK）研究人员领导的一项新研究的主要发现之一：TGF- 和RAS信号通路共同促进了肺腺癌的扩散，而肺腺癌是全球癌症死亡的主要原因。他们在动物模型中的研究结果表明移除这两种信号中的一种，就无法扩散（转移）到身体的新部位。这一发现为开发防止癌症转移的新方法开辟了新的途径。相关研究结果于2024年9月6日在线发表在Cell期刊上，论文标题为 TGF- and RAS jointly unmask primed enhancers to drive metastasis 。论文通讯作者为纪念斯隆-凯特琳癌症中心的Joan Massagu 博士。

图片来自Cell, 2024, doi:10.1016/j.cell.2024.08.014

RAS 的正常作用是从细胞外向细胞核传递信号，激活控制细胞生长、分裂和分化的基因。在这项研究中，研究者确定由RAS控制的一种转录因子（一种专门调节某些基因活性的蛋白质）在转移中起着关键作用。它就是RAS反应元件结合蛋白1（RREB1）。

他们发现，RREB1与一种名为SMAD4的信号复合物合作，后者受TGF- 控制。抑制RREB1可以阻止小鼠模型中的转移过程，这表明它可能成为肺癌和肺纤维化等相关疾病的潜在新药靶点。

8.

doi:10.1016/j.cell.2024.08.009

在一项新的研究中，来自华盛顿大学和佐治亚理工学院的研究人员对小鼠打喷嚏和/或咳嗽时的离子通道激活进行了实验，最终成功分离出了小鼠呼吸道中引发喷嚏和咳嗽的神经元。相关研究结果于2024年9月6日在线发表在Cell期刊上，论文标题为 Divergent sensory pathways of sneezing and coughing 。

图片来自Cell, 2024, doi:10.1016/j.cell.2024.08.009

先前的研究根据细胞表面上的离子通道对小鼠呼吸道中的神经元进行了分类。在这项新的研究中，研究者利用这些信息寻找参与触发打喷嚏和/或咳嗽的特定神经元，这一过程涉及将离子通道暴露于不同的化合物，以观察它们的反应。

研究者发现一种名为 BAM 8-22 的化合物能让小鼠打喷嚏。之前的研究已表明这种化合物能激活 MrgprC11 离子通道。这让他们猜测携带 MrgprC11离子通道的神经元就是引发打喷嚏的神经元。

为了证实这一点，他们从受试小鼠的呼吸道中移除了这些神经元，然后让它们感染流感病毒。他们发现这些小鼠生病了，但没有打喷嚏，这充分说明他们找到了正确的神经元。

研究者采用大致相同的方法确定了小鼠体内负责引发咳嗽的神经元。他们在气管中发现了几种表达一种已知信号化学物质的神经元。再一次，移除这些神经元就能消除咳嗽的触发因素。

9.

doi:10.1016/j.cell.2024.08.019

在一项新的研究中，来自加州大学洛杉矶分校等研究机构的研究人员首次发现了与退化相关的 分子标志物 ，即细胞及其基因调控网络中可观察到的变化。这些标志物在多种痴呆症中普遍存在，为寻找病因、治疗和治愈方法带来了新的希望。相关研究结果于2024年9月11日在线发表在Cell期刊上，论文标题为 Cross-disorder and disease-specific pathways in dementia revealed by single-cell genomics 。

图片来自Cell, 2024, doi:10.1016/j.cell.2024.08.019

痴呆症是一组影响大脑功能的疾病，包括、额颞叶痴呆（FTD）和进行性核上性麻痹（PSP）。这些疾病在全球影响着超过2800万人，但目前尚无治愈方法，现有的药物只能延缓疾病进展。

研究者对100多万个细胞进行了单细胞基因组分析，以确定阿尔茨海默病、额颞叶痴呆（FTD）和进行性核上性麻痹（PSP）中独特和共有的分子标志物。除了验证以前在阿尔茨海默病中观察到的变化外，他们还发现了几十种细胞类型，这些细胞类型的变化在多种痴呆症中是共有的，还有一些细胞类型的变化是特定于某种疾病的，其中许多细胞类型以前从未被发现过。

Geschwind博士说： 不同的疾病有不同的退化模式。我们认为，除了典型的病例对照比较外，对不同疾病的病例进行比较，将有助于确定神经变性的共同成分，并了解所有这些疾病的细胞类型特异性变化。 他补充说，之前的大多数研究只对一个大脑区域 额叶，进行分析。Geschwind博士进一步解释说： 一般来说，在痴呆症和神经退行性疾病中，特定的大脑区域和细胞在每种疾病中都是最脆弱的。这就是导致不同疾病出现不同症状和体征的原因。既然区域脆弱性是这些疾病的一个核心特征，我们认为研究多个区域会有新的发现，事实也确实如此。除了确定共同的和不同的分子标志物外，我们还展示了遗传风险与大脑中发生改变的这些特定疾病通路之间的关系。

10.

doi:10.1016/j.cell.2024.08.021

在一项新的研究中，来自中国多个研究机构的研究人员针对二甲双胍（metformin）对身体的影响，在食蟹猴体内进行了为期近四年的探究。他们发现给食蟹猴服用抗药物二甲双胍可以减少包括大脑在内的多个器官的衰老。相关研究结果于2024年9月12日在线发表在Cell期刊上，论文标题为 Metformin decelerates aging clock in male monkeys 。

先前的研究和观察性证据已表明二甲双胍这种历来被用于帮助治疗 2 型糖尿病患者的药物具有一定程度的抗衰老作用。给啮齿动物、果蝇和线虫服用二甲双胍的现有研究已发现，二甲双胍有返老还童的迹象，而且长期服用这种药物的人也表示服药时间越长，越觉得自己年轻。在这项新的研究中，研究者进行了一项为期 40 个月的研究，旨在进一步了解这种药物对哺乳动物生物年龄（biological age）的影响。

图片来自Cell, 2024, doi:10.1016/j.cell.2024.08.021

这项新的研究涉及在 40 个月的时间里，每天给 12 只老年雄性食蟹猴和另外 18 只雄性食蟹猴服用这种药物。在研究开始前和整个研究过程中，研究者收集了多个器官的组织样本，对它们的大脑进行了成像，并进行了身体和智力测试，以监测它们的生物年龄直至细胞水平的任何变化。

研究者发现了包括肾脏、肺部和皮肤在内的许多器官生物衰老减缓的证据。他们还发现，受益最大的器官似乎是大脑。

所有的食蟹猴在与年龄相关的衰退中都有所减缓，其中一些食蟹猴的神经活动与比它们小6岁的同类型食蟹猴相似。在仔细研究这种药物如何帮助减缓与年龄相关的大脑衰退时，研究者发现，它激活了产生一种名为NRF2的蛋白的细胞，这种蛋白在之前的研究中已发现在炎症发作期间可以防止细胞损伤。（100yiyao.com）

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