Nat Commun： 龚为民/孙金鹏团队合作揭示整个组胺受体家族的配体识别及激活的分子机制

组胺是一种广泛分布的生物胺，是系统中的神经递质，也是系统、肠道和皮肤中的重要信号分子。组胺在人体中广泛存在，由肥大细胞、肠嗜铬样细胞和神经元等细胞分泌，参与一系列重要生理过程的调节，包括过敏反应、胃酸分泌、觉醒和炎症反应等。许多组胺功能由 G 蛋白偶联组胺受体介导，其中包括四个成员，H1R、H2R、H3R 和 H4R。

事实上，长期以来人们一直认为组胺释放引起的炎症反应是由组胺 H1 受体介导的，而 H1 受体拮抗剂（通常称为抗组胺药）多年来一直用于治疗过敏。常用的组胺H1受体拮抗剂，如苯海拉明、异丙嗪、氯苯那敏等，是目前应用最广泛的非特异性抗过敏药物。此外，H2受体拮抗剂，如西咪替丁、尼扎替丁、雷尼替丁等，被广泛用于抑制胃酸过度分泌，治疗溃疡、、胃食管反流、胃灼热等消化性溃疡病。此外，H3R拮抗剂匹特里赞特（Waxx ）已获批用于治疗发作性睡病和阻塞性睡眠呼吸暂停（Ozawade ）。组胺受体激动剂的药物开发进展则相对滞后。H1R的激动剂在理论上有可能调节神经系统的认知、觉醒等功能，但在外周组织中有促炎作用，目前定位的困难使其难以作为相关疾病的药物进行开发。H2R的激动剂则被研究发现有可能用于急性髓性的治疗。H3R集中分布于神经系统，其激动剂不会在外周组织中引起副作用，因此很有潜力作为相关神经系统疾病如强迫性障碍的药物。H4R的激动剂也具有促炎作用，但用于疾病治疗的可能性有待于进一步研究。

2024年9月27日，中国科学技术大学龚为民课题组与山东大学孙金鹏课题组合作在Nature Communications杂志在线发表了题为Structural basis of ligand recognition andactivation of the histamine receptor family的研究论文，系统报道了在内源性组胺或其他合成配体存在下，四种组胺家族受体亚型与四种不同的下游 G 蛋白复合的九种低温电子显微镜 (cryo-EM) 结构。该研究为理解所有四种组胺受体的配体识别和 G 蛋白偶联提供了一个结构框架，这可能有助于合理设计针对这些受体的配体。