《自然·通讯》：科学家发现调控戒断反应的关键通道蛋白

来源：奇点糕 2024-10-16 09:58

研究确定了小胶质细胞Panx1是调节阿片类药物戒断的核心机制，通过破坏LC→脊髓的功能连接，可以减轻戒断行为。

阿片类药物以优异的镇痛效果广为人知，但是相应带来的成瘾性极大限制了药物使用。停止或减少使用阿片类药物会产生持久且严重的戒断症状。

自主神经失调是阿片类药物戒断的特征之一，表现为出汗、心跳加速、血压波动和胃肠道问题。戒断期间，位于大脑第四脑室的蓝斑（LC）过度激活，产生多种厌恶性戒断症状，如焦虑、烦恼、恶心呕吐等。

为了明确与戒断反应相关的神经投射，来自加拿大卡尔加里大学的研究人员评估了LC到脊髓自上而下神经回路在戒断过程中的作用机制。

研究结果显示，戒断期间，脊髓投射的LC神经元过度兴奋，降低神经元活性可以有效减少小鼠的戒断行为。小胶质细胞pannexin-1（Panx1）通道对LC活性有关键的调节作用，Panx1阻断药物 丙磺舒及其之后的合成化合物EG-2184 可以有效降低小鼠戒断导致的身体症状和条件性位置厌恶。

研究发表在《自然 通讯》杂志上。

研究人员选择了条件性位置厌恶（CPA）对小鼠进行厌恶测试。将吗啡依赖小鼠限制在两个连通的活动室中，在其中一个活动室给予小鼠戒断药物，小鼠不仅表现出震颤、跳跃、湿狗颤抖等戒断行为，还明显对接受戒断药物的活动室表现出CPA。

小胶质细胞是神经系统的细胞，负责应对神经炎症和修复神经损伤。当发生戒断反应时，小胶质细胞的Panx1通道激活，与脊髓的突触长期增强有关。研究人员发现，相比于正常小鼠，Panx1缺陷小鼠依旧表现出吗啡带来的急性精神作用和奖励特性，但是戒断症状和CPA显著减少。这也就意味着，Panx1可能是戒断反应的关键通道。

小胶质细胞Panx1缺失减轻吗啡戒断诱导的条件性地方厌恶

接下来，研究人员开始深挖Panx1在大脑中的作用机制。在药物戒断期间，多个大脑区域的神经元活性显著增加，LC中小胶质细胞Panx1表达水平增加，小胶质细胞Panx1通道激活；Panx1通道激活之后，小胶质细胞还可以释放ATP。

针对性抑制LC或者LC中小胶质细胞活性，或者抑制LC小胶质细胞的ATP释放，都可以减轻小鼠的戒断反应。由此可以得知，LC中的小胶质细胞Panx1以及ATP都是戒断反应的必需底物。

戒断反应使LC脊髓神经元过度兴奋

在戒断反应的下游，LC神经元激活投射至腰脊髓。戒断反应中，LC脊髓神经元的活性显著增加，活跃神经元比例由之前的23.4%增加至60.2%。并且，LC脊髓神经元的过度兴奋也离不开小胶质细胞Panx1的支持，Panx1缺陷吗啡依赖小鼠中，戒断药物诱导的LC脊髓神经元兴奋性减弱。

在明确小胶质细胞Panx1在阿片类药物戒断反应机制中的重要作用之后，研究人员开始寻找能够靶向Panx1的治疗方法。丙磺舒是一种批准的广谱Panx1抑制剂，较高剂量的丙磺舒给药可以减轻吗啡戒断诱导的CPA。

高剂量丙磺舒处理减轻小鼠戒断行为和CPA

为了提高药物治疗效果和递送效率，研究人员在丙磺舒的基础上合成化合物EG-2184，提高药物的亲脂性，可以在更低剂量下显著减少戒断行为。

总的来说，研究确定了小胶质细胞Panx1是调节阿片类药物戒断的核心机制，通过破坏LC 脊髓的功能连接，可以减轻戒断行为。

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