Neuron：压力也能产生“蝴蝶效应”？崔一卉团队揭示“压力感应细胞”在慢性压力动物的抑郁情绪发生进程中发挥了重要作用

这项研究源自2020年团队的一个发现。当时研究人员以LHb为核心，绘制全脑的压力图谱【6】（Neuron 2022, figS1）。他们发现束缚应激激活的LH以及LHb脑区存在亚区特异性。无独有偶，在2017年一项来自韩国的团队Hoyong Park等人的研究中，研究者同样发现足部电击或束缚压力结合尾部电击都主要激活LHb内侧部【7】。这些发现引起团队的思考，多重压力是否激活同一群神经元？是否存在核团和亚区特异性？这群神经元在压力导致抑郁的过程中扮演怎样的角色？

围绕这些科学问题，研究团队全面探索和分析了以LHb为核心的多种压力刺激下的脑区激活图谱。我们发现多种压力刺激均能能激活投往LHb的LH神经元与LHb神经元中的一小部分（ 10%）。这些神经元在解剖分布上具有亚区特异性，主要集中于外侧下丘脑中部（middle part of lateral hypothalamus, mLH）和外侧缰核内侧部（medial part of lateral habenula, LHbM）。基于之前与浙江大学邱爽教授的合作而建立的活性依赖标记Robust activity marking system（RAM 系统）【8】，团队继而通过标记并全面鉴定了一系列 压力神经元 相关的标记参数，证实了RAM系统标记 压力神经元 的可行性。

基于 压力神经元 的活性标记技术，研究人员结合化学遗传学的方法，发现仅仅抑制这一小群 压力神经元 就足以在慢性压力的诱导过程中阻断抑郁样行为的发生。这一结果直接提示了 压力神经元 对于抑郁发病的关键性。随后，团队解析了这一关键性背后的功能基础。利用Cre-on与Cre-off的病毒策略，团队建立了压力/非压力神经元的特异性双向标记技术，并通过光遗传与脑片电生理技术，全面鉴定了LH-LHb环路中不同神经元类群之间的突触功能连接。

结果显示，无论是在正常状态还是抑郁状态下，mLH与LHbM中压力神经元之间的突触连接强度均强于其他类群，在LH-LHb环路内部形成了一种压力相关的核心功能单位。有趣的是，这一核心功能单位在经历慢性压力后选择性地发生突触增强，形成了一种 强者恒强，强者更强 的突触现象。为了探究mLH-LHbM 压力神经元 环路对于抑郁发病的充分性，团队利用光遗传技术模拟压力刺激，发现激活该环路可以在未遭受压力的小鼠中诱发持久的抑郁样行为。这一系列证据提示mLH-LHbM 压力神经元 环路在LH-LHb环路内部主导了压力相关的神经活动，并且作为压力信息编码的 起始细胞 ，传递压力相关的信息，进而介导了抑郁样行为的发生。

以往研究发现，LHb神经元在抑郁状态下呈现出整体性的活动增强。这提示在慢性压力诱导抑郁的过程中，除了少部分LHb的压力神经元，LHb的非压力神经元也产生了活动增强。通过系统性的电生理测定，团队发现在遭受慢性压力后，小鼠LHb的压力神经元和非压力神经元都产生了突触增强。然而，作为编码压力信息的LHb主要上游，LH的神经元中仅有一小群压力神经元能在LHb诱导突触增强，并且特异性地只产生在LHbM压力神经元中。所以其他LHb神经元类群的突触增强是如何形成的呢？

鉴于抑制LHbM压力神经元就足以阻止抑郁的发生，研究团队提出了一个假设：LHbM压力神经元可能作为压力的 起始细胞 ，通过局部微环路将压力信息传递给其他的LHb非压力神经元。为此，研究人员通过光遗传学、脑片电生理与病毒追踪技术，在解剖和功能层面共同揭示了以往未被发现的LHb内部兴奋性微环路。值得注意的是，在经历慢性压力之后，正是LHbM压力神经元对LHb非压力神经元的兴奋性输入产生了突触增强。至此，团队人员找到了LHb不同类群神经元形成突触增强的原因：在慢性压力的积累过程中，mLH压力神经元编码压力信息，传递至LHbM压力神经元并且形成突触增强，随后通过LHb内部微环路将压力信息传递至LHb的非压力神经元，从而驱动LHb整体形成异常兴奋的状态，介导抑郁的发生。

LHb内部微环路驱动LHb整体过度兴奋的这一现象，提示在慢性压力过程中可能存在LHb神经元的动态招募。为了直接展示这一动态过程，团队在慢性压力的不同阶段标记了被压力激活的LHb神经元，发现压力激活的LHb神经元从最初局限在LHbM，逐渐扩散至整个LHb，激活强度递增。

总而言之，崔一卉团队揭示了mLH与LHbM中各自存在一小群压力编码的 起始细胞 ，构成了整条LH-LHb环路中的核心功能单位，在慢性压力过程中主导了抑郁的发生（图1）。未来对压力 起始细胞 特征的精准鉴定，例如单细胞组学鉴定特异的生物标记物等，将揭示的精准神经元靶点。此外，这一基于活性依赖标记的研究思路，为解析神经环路内部的功能异质性、尤其是核心功能单位提供了新的视角。

图1：压力神经元主导抑郁样状态的形成（Credit:Neuron）