《分子精神病学》：大脑谷氨酸受体AMPAR变化或可成为精神疾病的新诊断靶点!

来源：奇点糕 2024-11-02 13:13

研究人员证实，谷氨酸能突触功能障碍的脑区会影响精神分裂症的疾病严重性。

谷氨酸能神经元能够释放兴奋性神经递质谷氨酸，与 -氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑受体（AMPAR）的结合介导了快速神经信号传导，因此，AMPAR是神经传递的主要组成部分。

日本横滨市立大学医学院的研究团队发现，由AMPAR密度表征的谷氨酸能突触功能在不同脑区的不平衡，能够影响不同的精神疾病的状态。相比健康人，精神分裂症、双相情感障碍、和ASD患者具有脑区特异性AMPAR密度变化，这几种疾病可以由AMPAR分布模式特异性表征。研究结果发表在了《分子精神病学》杂志上[1]。

这项研究阐述了跨精神疾病的生物学机制，为开发基于突触生理学的新型和治疗方法提供了基础。

这项研究纳入了149例精神疾病患者，包括42例精神分裂症、37例双相情感障碍、35例抑郁症和35例ASD，以及70例年龄匹配的健康志愿者，接受了使用[11C]K-2示踪剂的PET扫描。[11C]K-2 PET是研究团队此前开发的首个可视化和量化人脑AMPAR密度的技术[2]。

注射示踪剂后30-50分钟，白质和全脑的标准化摄取值比（SUVR30-50minWM，SUVR30-50minWB）分别代表了AMPAR密度绝对值和脑区间AMPAR密度相对值。

在健康志愿者中，皮层、壳核和小脑的AMPAR密度较高。

在精神分裂症患者中，膝前和膝下前扣带回皮层、扣带回皮层、海马、海马旁回、上颞回、左楔叶、右顶叶、包括屏状核在内的后侧岛叶、丘脑和尾状核中的脑区间AMPAR密度相对值与精神分裂症阳性症状的症状评分存在显著负相关性，阴性症状也在相似的脑区中有显著负相关性，两种症状在一些脑区中有重叠，也有一些症状特异性脑区。

由此，研究人员证实，谷氨酸能突触的脑区会影响精神分裂症的疾病严重性。

精神分裂症阳性症状（A）与阴性症状（B）相关脑区，以及与症状评分的关联

与健康志愿者相比，精神分裂症患者的包含前扣带回皮层和相邻额叶皮层的额叶脑区，以及包含前岛叶和屏状核的侧脑区，脑区间AMPAR密度相对值显著下降；反之，枕叶、壳核、上颞叶和小脑的脑区间AMPAR密度相对值显著增加。精神分裂症患者的广泛皮层区域、脑岛和小脑的AMPAR密度绝对值显著低于健康志愿者。

精神分裂症患者与健康人相比的AMPAR密度有差异的脑区

研究人员在双相情感障碍、抑郁症和ASD患者中重复了同样的测量和比较。在抑郁症中，研究人员发现了一些与精神分裂症、双向情感障碍和ASD的不同，与健康志愿者相比，抑郁症患者在AMPAR密度绝对值和脑区间AMPAR密度相对值方面没有显著差异。

最后，研究人员总结了根据AMPAR分布所确定的在精神疾病中受影响的常见脑区，这部分分析只采用了精神分裂症、双相情感障碍和ASD患者的数据，排除了抑郁症患者。与健康志愿者相比，脑区间AMPAR密度相对值通常在前扣带回皮层、额上回、额中回、眶回、直回和前岛叶中下降，在颞上回和楔叶中增加。

类似的，AMPAR密度绝对值通常在前至中扣带回皮层、额回、眶回、直回、顶回、枕中回、右舌回、前岛叶、壳核、尾状核苍白球、左侧丘脑和小脑中下降。

脑区间AMPAR密度相对值（A）和AMPAR密度绝对值（B）变化相关脑区

综上所述，研究人员认为，AMPAR的系统性减少和脑区之间的分布不平衡可能是精神分裂症、双相情感障碍和ASD等精神疾病发病机制的基础。与健康人相比，AMPAR密度存在差异的脑区可能能够作为疾病的特征脑区，无论疾病严重程度如何，特征脑区都存在。

他们还提出了一种假设：特征脑区首先可能是由于遗传因素等形成的，在某些应激因素诱导下，特征脑区的AMPAR发生变化，并产生症状。未来，研究人员希望通过动物研究进一步表征AMPAR分布的表型与发病机制之间的因果关联。

参考文献：

[1] Hatano, M., Nakajima, W., Tani, H. et al. Characterization of patients with major psychiatric disorders with AMPA receptor positron emission tomography. Mol Psychiatry (2024). https://doi.org/10.1038/s41380-024-02785-1.

[2] Miyazaki T, Nakajima W, Hatano M, et al. Visualization of AMPA receptors in living human brain with positron emission tomography[J]. Nature medicine, 2020, 26(2): 281-288.

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