Nat Commun：魏民/王杨团队与巴雪青团队合作揭示甲硫氨酸

铁死亡的根本诱因是由于细胞的氧化还原平衡被打破，导致ROS的大量积累，进而产生过量的脂质过氧化物所致。细胞内的抗氧化系统可还原脂质过氧化物防御细胞发生铁死亡，其中Cyst(e)ine/GSH/GPX4系统是目前公认的最主要的铁死亡防御系统。过氧化物酶（GPX4）利用其底物谷胱甘肽（GSH）提供的电子将过氧化的脂质还原为无毒性的脂质醇，从而达到清除脂质过氧化物的目的，使细胞免于铁死亡【6-10】。GSH是Cyst(e)ine/GSH/GPX4系统中核心的抗氧化物质，由半胱氨酸（Cysteine, Cys）、甘氨酸和谷氨酸三种氨基酸组成。

虽同为非必需氨基酸，但Cys的巯基是GSH抗氧化能力的来源，正因如此Cys是GSH合成的限制性底物，Cys的可获得性是GSH合成的限制因素。已知细胞中存在两种途径获取Cys：以胱氨酸为基础的半胱氨酸的外源吸收途径和以甲硫氨酸（Methionine, Met）为基础的半胱氨酸的内源合成途径。然而，在目前铁死亡研究中，仅限制Cys外源吸收途径即可诱导细胞发生铁死亡。那么，以Met为基础的Cys内源合成途径在此过程中为什么无法有效防御铁死亡呢？Met与铁死亡的发生到底是什么关系呢？

该研究发现，即使使用远高于生理浓度的Met，也并没有缓解细胞内Cys和GSH的耗竭，同时也未对细胞铁死亡产生缓解作用，这说明，由Met生成的Cys的途径可能是受阻的。随后该研究发现，由Met生成的Cys的内源合成途径具有肝脏组织特异性。同时，研究还意外地发现，Met不仅不能通过内源合成途径生成Cys抑制细胞铁死亡，反而Met的存在是细胞铁死亡发生所必需的，Met衍生的SAM是调节铁死亡的关键代谢物，以SAM为基础的甲基化修饰作用促进了线粒体电子传递链中电子载体UQ的合成及线粒体ROS的产生，从而参与铁死亡的发生。小鼠体内的实验结果显示，注射SAM能增效铁死亡诱导剂Imidazole Ketone Erastin（IKE）引起的内铁死亡水平并进一步抑制肿瘤生长；灌胃MAT2A的抑制剂FIDAS-5，即抑制Met向SAM的转化，能降低小鼠心肌细胞铁死亡水平并缓解阿霉素Doxorubicin（DOX）诱导的心肌损伤。

模式图（Credit:Nature Communications）

综上所述，该研究从探究甲硫氨酸向半胱氨酸转化的内源合成途径在防御铁死亡中的可能作用切入，但预期之外地发现Met不但不能通过合成半胱氨酸抑制铁死亡，反而通过增加电子载体泛醌的合成贡献于线粒体ROS的产生和积累，且对铁死亡的发生至关重要。此项研究为深刻认识氨基酸调控铁死亡的作用提供新理解，并为铁死亡相关病理干预提供新策略。