Nat Cancer：揭示“相互碰撞”的遗传过程驱动侵袭性癌症发生背后的分子机制

来源：100医药网 2024-12-07 15:36

本文研究结果表明，由于TRCs的存在，癌症中大型的TDs或许能作为癌症患者预后和疗法选择特殊生物标志物。

尽管在癌症中存在大量的体细胞结构变异（SVs，structural variations），但关于其形成背后的分子机制，目前研究人员并不清楚。近日，一篇发表在国际杂志Nature Cancer上题为 Transcription and DNA replication collisions lead to large tandem duplications and expose targetable therapeutic vulnerabilities in cancer 的研究报告中，来自芝加哥大学等机构的科学家们通过研究发现，特定的基因突变或会导致DNA错误积累，从而引起称之为大型串联重复（TDs，tandem duplications）的特定类型的遗传改变，这种大型串联重复或许源于两种关键的细胞过程：转录和DNA复制的 碰撞 。

理解导致TDs的特定类型的DNA损伤或有望帮助开发携带这些特殊遗传改变的癌症的新型疗法，DNA作为遗传信息的主要拷贝，其能在细胞分裂和繁殖过程中必须保持一致性和无错误的状态，DNA复制过程的可靠性取决于基因组稳定性，基因组的稳定会受到DNA修复机制的维持，而DNA修复机制则能纠正在DNA复制过程中所发生的任何错误，这些修复系统的故障会引入突变，最终产生基因组不稳定性，这或许与癌症发生之间存在着强烈关联，然而，这种失败背后的根本原因，目前研究人员并不清楚。DNA是由具有双螺旋结构的两条链组成，每条链都能发挥两个目的，即在DNA复制过程中充当模板，并在转录过程中为蛋白质的合成提供指令。

复制和转录机制能在相同的DNA分子上同时发挥作用，但通常也会保持一定的安全距离，然而，偶尔这两个过程就会发生碰撞，并引起转录和复制碰撞（TRC，transcription and replication collision），进而破坏这些过程并引起细胞压力，TRCs在人类癌症中产生基因组不稳定性中所扮演的关键角色，目前研究人员并不清楚。这项研究中，研究者Lixing Yang等人就通过联合研究识别出了具有高水平TRCs的肿瘤，从而就能深入探索靶向作用复制、转录和DNA损伤修复的疗法选择。

体细胞结构变异的富集、结构变异的示意图以及规范化复制的时间

通过对数千份肿瘤样本进行基因组测序和分析，研究人员就能检测到多种结构变异，包括核苷酸缺失、重复和易位（即DNA的一部分被重新定位到另一部分）。Yang说道，每个肿瘤都存在多种结构变异，但这些改变通常会发生在亚群中，因为产生这些变异有很多方法，比如，通常是由吸烟引起的，而瘤则是由紫外线照射所引起的，而烟草致癌物或紫外线暴露所导致的突变是不同的，因为有很多不同的因素和细胞机制会促进突变的发生。当成千上万个突变存在时，利用数学分解技术（一种能将复杂基因组数据分解为单一形式的数学技术）进行研究，识别出能代表背后潜在机制的特定特征或针对特定突变子集的促成因素或许就是可能的。

文章中，研究人员分析了来自6193个全基因组测序肿瘤的数据来研究TRCs对基因组不稳定性的共线，由哦鞥装所导致的肿瘤结构变异会表现出一种独特的特征，其能通过剂量失衡来进行检测，即DNA连接处拷贝数的改变。当DNA链的额外拷贝被错误地修补到其它DNA区域时就会出现这种现象，从而就会导致结构变异；在某些情况下，这种修补会发生在原始序列附近，并产生称之为TDs的重复模式。本文研究发现，在胃肠道上部癌症、和女性相关癌症（和）等癌症中大型TDs尤为普遍，这些大型TDs也与较差的患者生存率 相关，且与TP53、CDK12和SPOP基因的突变高度相关。

尽管这种关联性是已知的，但并没有人证明碰撞时CDK12突变所导致的大量串联重复背后的潜在原因；本文研究最有希望的发现之一就是，携带大型TDs的癌症会对诸如WEE1、CHK1和ATR抑制剂会更加敏感，这些药物能为治疗以高水平TDs为特征的癌症提供潜在的治疗途径。相关研究强调了靶向作用携带特定基因突变的肿瘤的新型创新性疗法，或能为改善患有侵袭性、难以治疗的癌症患者的治疗结局提供希望。

综上，本文研究结果表明，由于TRCs的存在，癌症中大型的TDs或许能作为癌症患者预后和疗法选择特殊生物标志物。（100yiyao.com）

参考文献：

Yang, Y., Badura, M.L., O Leary, P.C.et al..Nat Cancer (2024). doi：10.1038/s43018-024-00848-4

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