《自然·免疫学》:太反直觉了!科学家发现,亲和力较高的CD8+T细胞反而不是抗癌主力 |
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来源:奇点糕 2025-01-14 10:14
具有“高亲和力(avidity)”,即T细胞受体(TCR)与MHC-I类分子相互作用较强的CD8+T细胞,反而往往因为自己的高亲和力处于耗竭状态,对抗肿瘤免疫无效乃至具有免疫抑制性。美国康涅狄格大学医学院研究者们在Nature Immunology期刊发表的最新研究成果显示,具有 高亲和力(avidity) ,即T细胞受体(TCR)与MHC-I类分子相互作用较强的CD8+T细胞,反而往往因为自己的高亲和力处于耗竭状态,对抗肿瘤无效乃至具有免疫抑制性,而低亲和力CD8+T细胞才对抗癌更重要[1]。
论文首页截图
T细胞通过TCR识别表面以MHC-I类分子形态呈递的抗原肽,可以说是抗应答的核心环节之一,所以学界很早就意识到,影响这个环节的不只有TCR和MHC-I类分子的亲和力(Affinity),还有二者各自的数量等因素[2],因此也有人将avidity称作 功能性亲和力 ,但avidity到底是高了好还是低了好,各路研究就莫衷一是了。
在本次研究中,康涅狄格大学团队则专门设计了仅分析肿瘤新抗原特异性CD8+T细胞的实验系统,并根据CD8+T细胞的TCR亲和力高低进行分类,再分别在体内实验中评估它们的抑癌效果,而实验结果也非常简单易懂:低亲和力CD8+T细胞控制肿瘤生长、延长小鼠生存的能力,明显比高亲和力CD8+T细胞更强。
低亲和力CD8+T细胞的抗癌能力更强
观察到现象,下一步当然是查明原因,研究者们首先发现,TCR高亲和力CD8+T细胞的TOX、TIM-3等耗竭标志物表达水平显著更高,且CD8+肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)和仍处于肿瘤引流淋巴结中的CD8+T细胞都是如此,耗竭的发生也直接依赖于TCR亲和力。但即使同属效应表型或耗竭表型等相同亚群,甚至是TCR序列完全相同,不同CD8+T细胞的TCR亲和力也会存在显著差异,而且差异范围也很广,看来调控CD8+T细胞功能的水还深得很呢。
接下来,研究者们评估了CD8+T细胞TCR亲和力对现有免疫检查点抑制剂治疗的影响,实验结果也不出所料:仅有注射了低亲和力CD8+T细胞的小鼠,能够响应PD-1或CTLA-4抑制剂治疗,且由于样细胞占比更高,低亲和力CD8+T细胞能够在免疫治疗后发生数量扩增,高亲和力CD8+T细胞相比起来就一无是处了,既不能抑癌也不能扩增。
仅有低亲和力CD8+T细胞能够响应PD-1或CTLA-4抑制剂治疗
来自人类癌症患者数据库的资料也证实,患者体内的高亲和力CD8+T细胞也存在显著的耗竭标志物基因高表达,以此算出的 亲和力分数 以及低亲和力CD8+T细胞的占比,都可以用于预测免疫治疗应答。至于高亲和力为什么不好,研究者们在论文中认为可能与它们更易因TCR信号持续激活,进入慢性耗竭状态有关,且既往研究显示耗竭CD8+T细胞可能拥有CD39依赖性的免疫抑制功能[3],唉,也算亲和反被亲和误了。
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