Cancer Discov：新研究揭示Survivin基因促进基底细胞癌起始和进展机制

来源：100医药网 2025-02-17 09:31

在皮肤干细胞中而不是在皮肤祖细胞中，介导癌症起始能力的机制是什么？皮肤干细胞中是否存在使其具有这种能力的特定机制？

在一项新的研究中，来自葡萄牙尚帕利莫基金会和比利时布鲁塞尔自由大学的研究人员首次发现了一种在调节细胞分裂和抑制细胞凋亡方面发挥着关键作用的蛋白Survivin在基底细胞癌（basal cell carcinoma）的起始和形成中发挥着重要作用。相关研究结果于2025年2月7日在线发表在Cancer Discovery期刊上，论文标题为 Survivin Promotes Stem Cell Competence for Skin Cancer Initiation 。

论文共同通讯作者、尚帕利莫基金会癌症与干细胞生物学实验室首席研究员Adriana S nchez-Dan s说， 是迄今为止人类最常见的皮肤癌症。我们知道有人患过基底细胞癌，如果不是我们自己的话。基底细胞癌很少转移，通常通过简单的手术治疗，但在某些情况下，它也可能转移或具有很强的局部侵袭性。这就是为什么了解导致这种疾病形成以及进展的不同阶段和步骤如此重要。

2016年，S nchez-Dan s与布鲁塞尔自由大学的C dric Blanplain合作，在Nature 期刊上发表了一项研究（Nature, 2016, doi:10.1038/nature19069），表明皮肤干细胞会引起基底细胞癌，但是皮肤祖细胞不会引起。

这促使他们进一步分析癌症起始潜力差异的根源。S nchez-Dan s问道， 新的问题是：在皮肤干细胞中而不是在皮肤祖细胞中，介导癌症起始能力的机制是什么？皮肤干细胞中是否存在使其具有这种能力的特定机制？

为了解决这个问题，他们在动物模型中对表达癌基因的皮肤干细胞和皮肤祖细胞进行了所谓的转录谱分析。从本质上讲，这包括比较癌基因已被激活的小鼠皮肤干细胞和皮肤祖细胞中表达的基因。

因此，他们能够鉴定出癌基因已被激活的皮肤干细胞中上调（过表达）的几个基因，这就是他们找到Survivin（也称为BIRC5）的原因。S nchez-Dan s说， Survivin是真正引起我们注意的一个基因。

揭示基底细胞癌起始和进展的机制

有趣的是，相对于正常组织，Survivin基因在大多数人类癌症中高度表达，如肺癌、胰腺癌和乳腺癌；它是一种抗凋亡（促生存）基因，在细胞分裂过程中起着关键作用。S nchez-Dan s进一步解释说， 接下来，我们很想了解癌基因已被激活的皮肤干细胞中Survivin的表达是否会触发这些干细胞的存活和增殖增加，从而导致基底细胞癌。

为了确定Survivin是否真地在皮肤干细胞起始和形成基底细胞癌中发挥作用，这些作者决定在癌基因激活后剔除遗传小鼠模型中的Survivin基因。他们假设，如果Survivin是肿瘤形成所必需的，那么剔除它将使得皮肤干细胞无法产生肿瘤。这正是他们所看到的。

他们提出的下一个问题是：Survivin基因的过表达如今会使皮肤祖细胞也能够引发肿瘤吗？S nchez-Dan s说， 为此，我们培育出一种新的遗传小鼠模型，使我们能够过表达Survivin。 这有效地使皮肤祖细胞能够产生基底细胞癌肿瘤。Survivin过表达触发了这些祖细胞的增殖，同时阻止了细胞凋亡和分化，导致癌症形成。

相反，这些作者还发现，使用Survivin抑制剂抑制癌前病变中的Survivin，可以防止其转化为浸润性肿瘤。S nchez-Dan s指出， 这表明，Survivin不仅是癌前病变的起始和形成所必需的，而且也是从癌前病变转变为浸润性癌症所必需的。

S nchez-Dan s强调， Survivin已被证明在许多人类肿瘤中上调，对肿瘤的生长和维持很重要。但这是首次描述其在肿瘤起始中的作用。此外，发现它是将癌前病变转化为浸润性肿瘤所必需的，因此它可能被用于治疗。

治疗潜力

事实上，这些结果具有潜在的治疗意义，因为已经开发了几种Survivin抑制剂，目前正在临床试验中进行测试。这些作者写道， 我们的数据还表明，短期服用Survivin抑制剂可以缩小和消除癌前病变，并预防基底细胞癌进展。

然而，他们使用的Survivin抑制剂对动物有点毒性。S nchez-Dan s说， 这促使我们找到了另一种策略。因此，我们没有使用Survivin抑制剂，而是使用了一种称为SGK1（glucocorticoid-regulated kinase 1）的蛋白的抑制剂，它也可以防止癌前病变进展为肿瘤。

这些作者在他们的论文中评论道，最近开发并描述了几种SGK1抑制剂，可以单独使用或与针对多种肿瘤类型的其他治疗方案联合使用，导致肿瘤缩小。 我们的数据显示，SGK1抑制可以防止癌前病变转化为浸润性肿瘤，这是使用Survivin抑制剂预防基底细胞癌进展的替代方案。

实际上，这两种策略原则上都可能用于人类，因为Survivin抑制剂可能作为皮肤上的乳膏使用，因此与全身给药相比，副作用更少，就像这项针对实验小鼠模型的研究一样。

S nchez-Dan s说， 我们的关键结果是，Survivin在未来可以帮助我们预防浸润性基底细胞癌的产生。

她总结道， 对我来说，我们研究中最美妙的部分是发现Survivin还可以诱导对癌症形成有抵抗力的细胞在这方面能够诱导癌症起始和形成。这是一个非常强烈的信息。当我们开始这个项目时，我们不确定是否会这样，但事实证明这是真的。这是一项令人兴奋的发现。 （ 100yiyao.com）

参考资料：

Sara Canatoet al. .Cancer Discovery, 2025, doi:10.1158/2159-8290.CD-24-0263.

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