CRM：他汀获强援!仁济医院房静远等发现，肠癌用线粒体自噬抵抗他汀，氯喹可破解

来源：奇点糕 2025-04-03 11:36

本研究使用类器官和小鼠实验揭示了他汀类药物诱导结直肠癌细胞死亡的机制，同时也描述了肿瘤细胞的反击手段。

作为一种3-羟基-3甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，物不仅是降脂治疗的 金标准 ，能有效降低低密度（LDL-C）、预防，近年来研究更揭示其潜在的抗肿瘤潜力，使其从单纯的降脂药跃升为跨学科 多面手 。

上海交通大学医学院附属仁济医院房静远、陈慧敏团队发表在Cell Reports Medicine期刊上的最新研究，揭示了他汀与肿瘤 强强对抗 的精彩过程[1]。

研究团队发现，他汀类药物可以通过特异性诱导的线粒体缺陷来促使其凋亡，抑制（CRC）肿瘤生长。但是CRC细胞没有坐以待毙，而是选择丢车保帅 激活自噬机制、清除受损线粒体，从而逃逸死亡。

高手过招啊！

许多流行病学研究表明，阿托伐他汀等他汀类药物的使用与结直肠癌（CRC）患者的生存率提高相关，但生存益处在不同人群中差异较大。要想让他汀类药物继续在这个领域发扬光大，还需深入研究其中的具体机制。

在这项研究中，为探索他汀类药物究竟对肿瘤细胞的生物学过程下了什么狠手，房静远团队建立了5例CRC患者来源的类器官模型（PDO-CRC-I至V），并测试阿托伐他汀的抑癌效果。

实验显示，阿托伐他汀以剂量依赖性方式降低类器官的存活率，并显著增加凋亡标志物cleaved caspase-3、PARP的表达。进一步通过流式细胞术和荧光证实，他汀处理后的CRC类器官凋亡率显著升高，而正常肠黏膜类器官则未受影响，表明他汀对具有选择性毒性。

为了验证这一现象在体内的适用性，研究团队将CRC类器官移植到免疫缺陷小鼠（PDOX模型）中，发现阿托伐他汀能有效抑制肿瘤生长，并伴随肿瘤组织内凋亡信号的增强。这些结果共同表明，他汀类药物通过诱导肿瘤细胞凋亡发挥抗肿瘤作用。

他汀处理导致CRC类器官的凋亡信号增强

研究团队对CRC类器官进行RNA测序分析，发现阿托伐他汀处理显著改变了肿瘤细胞的基因表达，差异表达基因显著富集于线粒体功能相关通路。后续实验证实，他汀处理导致线粒体膜电位下降、活性氧（ROS）水平升高，并抑制三羧酸循环（TCA）代谢物的生成。此外，线粒体呼吸功能检测显示，他汀显著降低CRC细胞的基础耗氧率（OCR）和最大呼吸能力，表明其通过破坏线粒体能量代谢抑制肿瘤细胞存活。

面对他汀诱导的线粒体损伤，CRC细胞并非被动接受死亡。

自噬作用是一种细胞内的自我保护机制，能够清除受损的细胞器，如线粒体，从而维持细胞的代谢稳态。利用荧光探针技术，研究团队观察到阿托伐他汀处理后，CRC类器官中线粒体自噬活性显著增强。Western blot分析进一步显示，线粒体自噬关键蛋白PINK1和LC3B的表达上调，同时线粒体质量减少，线粒体DNA/核DNA的比值下降。

这一现象在PDOX模型中也得到验证，说明CRC细胞能够通过增强线粒体自噬以清除受损线粒体，从而应对他汀的压力，维持自身存活，算是 断尾求生 了。

他汀与肿瘤细胞来回拉扯

于是，研究团队尝试通过药物抑制线粒体自噬来为他汀助力。他们选用自噬抑制剂氯喹（CQ），发现单用氯喹对CRC类器官的凋亡影响有限，但能够显著增强CRC类器官对阿托伐他汀的敏感性，对正常类器官没有影响。免疫印迹和免疫荧光分析显示，联合治疗组的cleaved caspase-3水平远高于阿托伐他汀单药组，表明抑制自噬可增强他汀的促凋亡作用。

这种协同效应在PDOX模型以及化学诱导的CRC小鼠模型中同样显著，相较于单用他汀，联合治疗组的肿瘤体积和重量均显著减小，促凋亡信号更强。此外，对于原本对他汀敏感性较低的PDO-CRC-V类器官，联用氯喹后便能够显著抑制肿瘤生长，提示该策略可能克服部分患者对他汀的耐药性。

PDOX小鼠模型中，氯喹增加了肿瘤对他汀的敏感性

为了进一步验证这一机制的临床相关性，研究团队对一组临床CRC患者进行分析，评估他们的肿瘤样本中线粒体自噬相关蛋白的表达水平。研究发现，线粒体自噬水平较高的患者在使用他汀类药物治疗时，疾病无进展生存期（DFS）较低，而线粒体自噬水平较低的患者则显示出较好的预后。这再次提示，肿瘤细胞会借用自噬机制化解他汀引起的线粒体危机，导致疗效降低。

CRC患者中也能观察到肿瘤通过增强线粒体自噬来抵抗他汀治疗

总体来说，本研究使用类器官和小鼠实验揭示了他汀类药物诱导结直肠癌细胞死亡的机制，同时也描述了肿瘤细胞的反击手段。这一发现不仅解释了临床中他汀疗效的个体差异，也为优化治疗策略提供了新思路，即联合靶向线粒体自噬可显著增强他汀的抗癌效果。

氯喹的临床安全性已被证明，用于治疗疟疾、和系统性红斑的临床治疗。未来需要进一步评估联合使用的剂量和潜在长期副作用，启用氯喹、他汀这两个 老家伙 来为CRC开辟一条新的治疗途径。

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