《柳叶刀·神经病学》：临床试验首次证实，提前数年接受抗Aβ抗体预防性治疗，可以延迟显性遗传阿尔茨海默病发生

《柳叶刀·神经病学》：临床试验首次证实，提前数年接受抗Aβ抗体预防性治疗，可以延迟显性遗传阿尔茨海默病发生

来源：奇点糕 2025-04-05 10:49

科学家们首次在临床试验中证实，在症状出现前数年接受预防性治疗以清除淀粉样蛋白斑块，可以延迟AD的发生。 

在（AD）中，由早老蛋白1（PSEN1）、早老蛋白2（PSEN2）或淀粉样 前体蛋白（APP）基因常染色体显性突变引起的显性遗传性AD的发病年龄通常较早且固定（＜65岁），并在认知能力下降前几十年内遵循 淀粉样蛋白（A ）斑块逐渐沉积的典型临床前阶段，为研究疾病修饰疗法的预防能力提供了独特的机会。

2012年时，首个预防临床试验DIAN-TU-001开展，这项随机、安慰剂对照、双盲2/3期试验评估了抗A 单抗solanezumab或gantenerumab相比安慰剂，在携带早发性AD相关突变，无症状或出现轻度症状的受试者中，延迟症状出现和减缓症状进展的效果。

在双盲阶段（2012-2019年），试验未能达到减缓认知下降的主要终点，但治疗还是以剂量依赖的方式显著减少了受试者的淀粉样蛋白斑块，还减少了脑脊液总tau和ptau-181，减弱了脑脊液神经丝轻链蛋白的增加。Gantenerumab则显著改善了突触变性、小胶质细胞激活、其他炎症标志物和星形胶质细胞激活标志物。

这些结果推动试验进入为期3年的开放标签阶段（2020-2023年），以确认继续以较高的剂量接受gantenerumab治疗是否能够完全清除淀粉样蛋白斑块、改善关键的疾病进展标志物、改善或使非淀粉样蛋白相关下游标志物正常化，以及影响预期的临床和认知评估结果和轨迹。

由于2022年11月，罗氏/基因泰克决定终止gantenerumab的开发，部分受试者未能完成开放标签阶段的试验。

在上周的《 神经病学》杂志上，圣路易斯华盛顿大学医学院研究团队主导的开放标签阶段随访结果发表，对于在双盲或开放标签阶段接受gantenerumab治疗的受试者，无症状受试者由临床痴呆评定量表各项之和（CDR-SB）评估的出现症状进展的风险下降21%，而在双盲和开放标签阶段一直在接受治疗的，风险下降47%[1]。

这是科学家们首次在临床试验中证实，在症状出现前数年接受预防性治疗以清除淀粉样蛋白斑块，可以延迟AD的发生。

DIAN-TU-001试验在开放标签阶段共纳入了73例符合要求并接受了gantenerumab治疗的受试者，其中47例因试验提前终止而停药，13例因其他原因停药，其余13例完成了3年的治疗。主要分析的修正后意向治疗组（mITT）包含了55例受试者，中位随访2.64年。

对基线时无症状受试者的临床痴呆评定（CDR）分析包含了双盲阶段接受gantenerumab、solanezumab或安慰剂的受试者，在双盲或开放标签阶段接受gantenerumab的被归类为任意Gant治疗组（53例），在双盲和开放标签阶段一直接受gantenerumab的为最长Gant治疗组（22例），还有一组为仅在开放标签阶段接受gantenerumab（40例）。

中期分析中，任意Gant治疗组CDR总分（CDR-GS，0-3分，表示正常至重度痴呆）发生第一次进展的时间推迟（HR=0.91），CDR-SB（0-18分，更精细地评估AD进展，例：CDR-GS为0.5分的AD，每年CDR-SB增加1.43分，CDR-GS为1分的AD，每年CDR-SB增加1.91分[2]）周期性进展的时间也推迟（HR=0.79）。

最长Gant治疗组的平均治疗持续时间为8年，受试者CDR总分发生第一次进展的时间，以及CDR-SB周期性进展的时间均推迟更多（HR=0.43和0.53）。

受试者的淀粉样蛋白斑块清除具有剂量依赖性，由PiB-PET标准摄取值比值（SUVR）评估的斑块下降率从双盲阶段的0.06提高到开放标签阶段三倍给药剂量的0.31。49例受试者中，有4例（8%）的淀粉样蛋白水平由异常回归正常，6例（12%）维持正常。

最终分析中，PiB-PET SUVR在3年间的校正后平均变化为-0.71，试验结束时，8例受试者（15%）的淀粉样蛋白水平由异常回归正常，8例（15%）维持正常，其余38例（70%）仍然异常。相比之下，最长Gant治疗组中有45%（10/22）处于正常状态。

PiB-PET结果

任意Gant治疗组CDR总分发生第一次进展的时间和CDR-SB周期性进展的时间与中期分析时类似，均有所推迟（HR=0.84和0.83）。最长Gant治疗组也有着类似的更多的推迟（HR=0.41和0.57）。

最终分析中，试验组和对照组的CDR总分和CDR-SB进展比较

安全性方面，淀粉样蛋白相关影像学异常（ARIA）发生率为53%（39/73），其中47%（34/73）出现微出血，30%（22/73）出现水肿，未发生与治疗药物有关的大出血或死亡。

综上所述，部分或短期的淀粉样蛋白清除未显示出显著的临床效果。然而，长期完全去除淀粉样蛋白则可能会延迟AD症状出现和痴呆进展。

研究人员认为，如果能够在晚发性AD的预防试验中取得类似的结果，那么或许很快就会有广泛适用的AD预防方法，他们对此非常乐观，并希望在不久的将来，推迟数百万人患AD的时间。

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