还在为肝纤维化发愁？人iPSC肝类器官移植通过免疫调节，给肝脏“新生”机会!

来源：100医药网 2025-04-22 10:27

本研究发现人诱导多能干细胞来源的肝类器官移植到肝纤维化模型动物后，可通过调节巨噬细胞极化改善肝脏微环境，减轻肝纤维化并恢复肝功能，为肝纤维化治疗提供了新的有效方案。

在日常生活中，肝脏疾病严重威胁着人们的健康。对于终末期肝病患者而言，肝脏移植是目前唯一的治疗手段，然而，供体器官的严重短缺却极大地限制了有效治疗的开展，这也使得寻找替代治疗方案成为医学领域的当务之急。

近日，发表于Sci Transl Med的一项研究Human iPSC-liver organoid transplantation reduces fibrosis through immunomodulation带来了新的希望 人诱导多能来源的肝类器官（hiPSC-LOs）移植或许能成为治疗肝纤维化的有效方法。

肝纤维化是肝脏疾病发展过程中的关键病理阶段，若病情持续进展，可能会导致甚至，严重影响患者的预后。此前研究发现，胎儿细胞和组织具有显著的治疗潜力，例如在治疗中，人胚胎脑源性多巴胺生成细胞移植展现出了一定的疗效。而器官oid技术利用多能干细胞，尤其是人诱导多能干细胞（hiPSCs），有望生成大量类似人类胚胎的细胞和组织，为疾病治疗开辟新途径。本研究旨在探究胎儿肝脏移植治疗肝纤维化的有效性，以及hiPSC-LOs是否能成功模拟胎儿肝脏的相关活性。

胎儿肝脏移植的治疗效果

研究人员在二甲基亚硝胺（DMN）诱导的肝衰竭大鼠模型中，探究了胎儿肝脏移植的治疗效果。结果显示，移植胎儿肝脏3周后，大鼠的生存率显著提高，从DMN处理组的54.2%提升至88.2%。同时，生化指标也明显改善，蛋白质合成增加，胆汁酸代谢、肝损伤指标以及氨代谢均有所好转。

图 1：在肝衰竭模型中，宿主肝脏表面的新生肝脏生成可恢复肝功能并提高生存率

在组织学层面，移植后的胎儿肝脏与宿主肝脏实现了良好的整合，结构、胆管和肝细胞均发生了成熟变化。研究还发现，胎儿肝脏移植能够显著减轻DMN诱导的肝纤维化。进一步分析表明，胎儿肝脏相较于成年肝脏，高表达巨噬细胞招募因子和抗纤维化的M2巨噬细胞极化因子，这会促使M2巨噬细胞分化，进而改善宿主肝脏的纤维化状况。

hiPSC-LOs的生成

为了生成类似胎儿肝脏组织的hiPSC-LOs，研究人员深入研究了小鼠胚胎肝脏器官发生早期的血管生成过程。在此基础上，他们开发了一种培养方法，通过融合hiPSC衍生的肝芽（hiPSC-LBs），成功诱导了血管生成，生成了包含肝细胞、毛细血管和小静脉等复杂结构的hiPSC-LOs。

图 2：通过肝芽融合生成的人诱导多能干细胞来源的肝类器官模拟了包括血管生成在内的发育过程

转录组分析显示，hiPSC-LOs的分化状态与人类胎儿肝脏（受孕10周）相当，在肝功能相关指标上，如人白蛋白（hALB）和转铁蛋白分泌、氨代谢以及肝功能相关基因表达等方面，表现均优于传统的hiPSC-LBs。

hiPSC-LOs移植改善肝脏功能和生存率

将类似胎儿肝脏的hiPSC-LOs移植到非肥胖/重症联合缺陷IL2R 缺陷（NOG）小鼠的肝脏表面后，移植2周时，移植物体积、表面积和横截面积均有所增加，且生成了胆管结构。移植3周后，免疫缺陷大鼠的生存率显著提高，血液化学参数明显改善，肝纤维化也得到了缓解。这表明hiPSC-LOs移植能够生成肝脏组织结构，改善肝脏功能，促进肝纤维化的恢复，进而提高生存率。

图 3：人诱导多能干细胞来源的肝类器官移植改善肝衰竭模型的肝功能和生存率

hiPSC-LOs移植通过调节微环境减轻肝纤维化

hiPSC-LOs高表达与巨噬细胞激活、招募和分化相关的基因，并分泌多种巨噬细胞招募因子、M2巨噬细胞分化调节蛋白和抗纤维化蛋白。体外共培养实验证实，hiPSC-LOs能够招募巨噬细胞，并促使其极化为M2巨噬细胞，同时高表达抗纤维化因子。

在硫代乙酰胺（TAA）诱导的肝纤维化小鼠模型中，hiPSC-LOs移植同样展现出了良好的治疗效果，可提高生存率，减轻肝脏纤维化。研究还发现，巨噬细胞在hiPSC-LOs移植改善肝纤维化的过程中发挥着关键作用，抑制巨噬细胞功能会削弱hiPSC-LOs移植的治疗效果。

图 4：人诱导多能干细胞来源的肝类器官移植通过调节巨噬细胞募集和极化改善肝纤维化

这项研究表明，hiPSC-LOs移植可通过招募巨噬细胞并促使其极化为M2巨噬细胞，调节宿主肝脏微环境，从而改善肝纤维化并恢复肝脏功能。这为肝纤维化的治疗提供了一种极具潜力的新策略，有望推动医学领域在肝脏疾病治疗方面取得新的突破。相信在未来，随着研究的不断深入，hiPSC-LOs移植有望为更多肝脏疾病患者带来新的生机与希望。（100yiyao.com）

参考文献：

Tadokoro T, Murata S, Kato M, et al. Human iPSC-liver organoid transplantation reduces fibrosis through immunomodulation.Sci Transl Med. 2024;16(757):eadg0338. doi:10.1126/scitranslmed.adg0338

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