Nature：短暂使用抗生素会促使人类肠道细菌产生低成本的耐药性

来源：100医药网 2025-04-28 16:04

研究结果表明，即使短期使用抗生素也会导致耐药性突变，这些突变会在治疗结束后的几个月内持续存在于人体肠道中。

抗菌药耐药性（AMR）是一个全球健康问题，每年导致数百万人死亡。的过度和不当使用是导致抗生素耐药性的主要原因。过去研究 AMR 的工作主要依赖体外实验和动物模型，而这些方法无法完全复制人类微生物环境的复杂性。

在一项新的研究中，来自斯坦福大学的研究人员进行了一项纵向宏基因组研究，以解释抗生素耐药性如何在体内进化。他们发现环丙沙星（ciprofloxacin）的使用促使人类肠道细菌产生持久的抗生素耐药性，而且抗生素耐药性在不同的肠道细菌物种中独立出现，并持续10周以上。相关研究结果发表在Nature杂志上。

60名健康成年人接受了环丙沙星治疗，每次500毫克，每天两次，共5天。在为期 20 周的时间里，参与者收集了 16 份粪便样本，共得到了 960 份样本用于分析。对所有样本进行了鸟枪法宏基因组测序，平均每个样本产生1880万个读数。研究人员开发了一种名为 PolyPanner 的计算工具，用于识别不同时期的真正多态性位点。

研究人员重建了 5665 个代表共生细菌群体的基因组，并确定了 230 万个遗传变异。在这些变异中，513 个共生细菌群体表现出选择性扫描（selective sweeps），这是适应性进化的明显证据。与氟喹诺酮类抗生素耐药性相关的基因gyrA 发生了高密度突变。

在这513 个不断进化的共生细菌群体中，gyrA基因频繁发生与选择性扫描相关的遗传变化。来自34 名参与者的 63 个共生细菌群体出现了 gyrA 突变，这些突变通常是在个体内部独立产生的。在最初易感的细菌群体中，有近 10% 通过这些突变获得了耐药性。

与选择性扫描相关的gyrA 突变一旦形成，将持续10周以上，预计在长达一年的时间里可检测到。其他基因中也出现了与耐药性相关的突变，但这些突变并不常见，出现的细菌物种也较少。

耐药性更有可能出现在治疗前数量较多、暴露期间数量显著下降的细菌群体中，从而确定了一种与进化变化可能性更高相关的条件。

耐药性突变不会带来适应成本，因此耐药性菌株在治疗结束后仍能保持优势群体。靶向测序没有发现耐药性逆转的证据。gyrA 突变只占所观察到的耐药性的一部分，这表明还有其他机制。

反应趋势与微生物分类学之间的关系

根据这些研究结果，即使短期使用抗生素也会导致耐药性突变，这些突变会在治疗结束后的几个月内持续存在于人体肠道中。突变在不同的细菌物种中独立产生，不会产生可衡量的适应性成本，从而使耐药性菌株继续流行。

事实证明，肠道微生物能够在没有事先感染的情况下进化出耐药性。因此，共生细菌群体可能是耐药性特征的储存库，这些耐药性特征可能通过与抗生素相互作用之外的水平基因转移转移到致病细菌。

由于耐药性是根据细菌群大小可预测地进化的，因此如果在治疗前就知道起始细菌群体，就有可能预测耐药性结果。要全面扩展这一预测模型，还需要进行不同起始细菌群体和治疗类型的混合实验。

在治疗前和治疗过程中监测肠道微生物的组成和丰度可能有助于指导更精确地使用抗生素，降低与耐药性相关的长期风险，并提高抗生素使用的整体水平。（ 100yiyao.com）

参考资料：

Eitan Yaffe et al, , Nature (2025). DOI: 10.1038/s41586-025-08781-x.

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