肿瘤演化的“秘密武器”!Cell：我国科学家揭示ecDNA维持与DNA损伤应答之间的相互作用

来源：100医药网 2025-05-03 11:33

这项研究为我们深入理解 ecDNA 在肿瘤中的功能和机制提供了宝贵的见解，并为开发新的癌症治疗策略指明了方向。

在肿瘤细胞的复杂世界中，染色体外 DNA（ecDNA）作为一种独特的环状 DNA，正逐渐崭露头角。它不仅在大多数人类癌症中普遍存在，还携带促癌基因，极大地增强了肿瘤的遗传异质性，助力肿瘤适应环境变化，并恶化患者预后。然而，ecDNA的复制和维持机制，以及它如何与细胞内的 DNA 损伤应答（DDR）相互作用，一直是未解之谜。

近期，中国科学院深圳先进技术研究院甘海云教授课题组在《Cell》杂志上发表的研究，为我们揭开了这一神秘面纱。

研究之初，团队面临的首要挑战是缺乏合适的细胞模型。为解决这一问题，他们巧妙地运用 CRISPR 技术，构建了两种 ecDNA 阳性（ecDNA+）细胞模型。这两种模型使得研究人员能够直接观察 ecDNA 在细胞内的行为，并与不含 ecDNA 的细胞进行严格比较。

ecDNA 的自主复制与 DDR 激活

通过先进的分子生物学技术，研究团队发现 ecDNA 在 ecDNA+ 细胞中能够自主复制，并且这一过程会激活 ATM 介导的 DNA 损伤应答（DDR）途径。更具体地说，ecDNA 的复制和转录活动显著提高了细胞内的 DNA 复制速度，这种高速复制导致 DNA 拓扑结构发生变化，形成拓扑异构酶-DNA 复合物（TOPCCs）。然而，部分 TOPCCs 无法正常解离，最终导致 DNA 双链断裂（DSB）。这些 DSB 激活了 DDR 途径，使得细胞能够感知并响应 DNA 损伤。

alt-NHEJ 途径的关键作用

研究团队进一步探索了 ecDNA 的维持机制。他们发现，ecDNA 的维持需要 DDR，尤其是 alt-NHEJ 途径。这一途径涉及一系列关键蛋白，如 LIG3 和 POL ，它们在修复 DSB 方面发挥着至关重要的作用。通过一系列实验，研究人员证实，抑制 alt-NHEJ 途径中的关键因子（如 LIG3）会破坏 ecDNA 的环化过程，导致 ecDNA 水平显著下降。

基于这些发现，甘海云教授课题组提出了靶向 DDR 或 alt-NHEJ 途径治疗 ecDNA 驱动的癌症的潜在策略。实验表明，抑制 DDR 成分能够特异性地损害 ecDNA+ 细胞，而对 ecDNA 细胞影响较小。这一发现为开发新型抗癌疗法提供了重要依据。甘海云教授表示： 我们的研究表明，ATM 介导的 DDR 和 alt-NHEJ 对于 ecDNA 在某些癌症中的持续存在至关重要。尽管还需要更多的研究来深入了解 ecDNA 对肿瘤异质性、进展和耐药性的影响，但我们的研究为 ecDNA 驱动的肿瘤的诊断、预后和治疗提供了新的视角。

未来的挑战与方向

尽管这项研究取得了突破性进展，但仍有许多问题有待进一步探索。例如，ecDNA 复制和维持过程中涉及的其他分子机制是什么？ecDNA 在肿瘤微环境中的动态变化如何影响其复制和维持？以及如何将这些基础研究成果转化为临床应用，开发出有效的抗癌药物？未来的研究将致力于回答这些问题，并进一步揭示 ecDNA 在肿瘤发生和发展中的作用。

这项研究为我们深入理解 ecDNA 在肿瘤中的功能和机制提供了宝贵的见解，并为开发新的癌症治疗策略指明了方向。随着研究的不断深入，我们有望在不久的将来，找到攻克 ecDNA 驱动的癌症的有效方法。（ 100yiyao.com）

参考资料：

Xing Kang et al, , Cell (2025). DOI: 10.1016/j.cell.2025.04.012.

Reciprocal interaction between extrachromosomal DNA maintenance and DNA damage response revealed

https://phys.org/news/2025-04-reciprocal-interaction-extrachromosomal-dna-maintenance.html

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