Immunity：衰老癌细胞释放线粒体DNA，破坏抗肿瘤免疫

来源：生物世界 2025-05-14 08:30

这项研究表明，针对抑制线粒体 DNA 的释放进行干预，能够重编程免疫抑制性肿瘤微环境，从而改善接受化疗患者的癌症治疗效果。

细胞衰老（Cellular senescence）是一种稳定的生长停滞状态，其特征在于内在的抗凋亡能力和一种独特的分泌表型，即衰老相关分泌表型（SASP），已成为年龄相关疾病和癌症发展密切相关的关键因素。

致癌压力、肿瘤抑制基因的缺失、代谢改变以及各种抗癌干预措施都会使正常细胞和发生细胞衰老。衰老细胞在细胞器线粒体的功能和形态上表现出特定的变化，包括线粒体动力学的改变、线粒体 DNA（mtDNA）拷贝数的变化、线粒体自噬受损以及线粒体代谢的变化。这些线粒体变化既是细胞衰老的结果，也是其驱动因素。

亚致死性凋亡应激诱导的衰老细胞可释放细胞质中的线粒体 DNA 以激活衰老相关分泌表型（SASP）。在组织损伤、炎症性疾病和癌症期间，线粒体 DNA 也会从细胞内释放出来，成为循环游离线粒体 DNA（cf-mtDNA）。作为一种损伤相关分子模式（DAMP）分子，循环中的线粒体 DNA 可通过激活不同细胞中的 TLR9、cGAS 或 NLRP3 炎性小体来引发炎症反应。通过 DAMP 信号轴传播炎症，线粒体 DNA 的释放可能会加剧与组织损伤或疾病进展相关的炎症状况。因此，衰老细胞中线粒体 DNA 向细胞外的释放，可能是细胞衰老导致年龄相关疾病和癌症的又一机制。

近日，瑞士肿瘤学研究所、洛桑大学的研究人员在 Cell 子刊Immunity上发表了题为：Mitochondrial DNA released by senescent tumor cells enhances PMN-MDSC-driven immunosuppression through the cGAS-STING pathway的研究论文。

该研究发现，衰老释放线粒体 DNA，通过cGAS-STING通路增强多形核髓源性抑制细胞（PMN-MDSC）介导的免疫抑制作用，而靶向抑制这一过程，能够提高癌症的化疗效果。

线粒体是细胞衰老的一个重要标志。在这项新研究中，研究团队探索了衰老细胞是否将线粒体 DNA（mtDNA）释放到细胞外空间，以及其对是否会对固有免疫产生影响。

研究团队发现，无论是处于自然衰老状态的原代细胞，还是因治疗而发生衰老的肿瘤细胞，都会主动将线粒体 DNA 释放到细胞外环境中。衰老细胞释放的线粒体 DNA 被封装在细胞外囊泡（Extracellular Vesicle）内，并选择性地转移到肿瘤微环境中的多形核髓源性抑制细胞（PMN-MDSC）中。

这些细胞外线粒体 DNA 被摄取后，通过 cGAS-STING-NF- B 信号通路增强了 PMN-MDSC 的免疫抑制活性，从而促进了肿瘤的进展。在 PMN-MDSC 中，STING 激活直接诱导了 NF- B 信号传导，同时也激活了 PKR 样内质网激酶（PERK），后者进一步增强了 NF- B 的活性。

衰老细胞中线粒体 DNA 的释放，由电压依赖性阴离子通道（VDAC）介导，而对 VDAC 的药理学抑制，可降低细胞外线粒体 DNA 水平，逆转 PMN-MDSC 驱动的免疫抑制，在小鼠模型中提高化疗的治疗效果。

该研究的核心发现：

衰老细胞会将线粒体 DNA 释放到细胞质和细胞外空间；

细胞外线粒体 DNA 被多形核髓源性抑制细胞（PMN-MDSC）摄取，从而激活 cGAS-STING-NF- B 通路；

STING-PERK 通路增强 NF- B 信号传导以促进PMN-MDSC 介导的免疫抑制作用；

阻断线粒体 DNA 释放可提高化疗疗效。

总的来说，这项研究表明，针对抑制线粒体 DNA 的释放进行干预，能够重编程免疫抑制性肿瘤微环境，从而改善接受化疗患者的癌症治疗效果。

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