Science：重大进展!发现500种肿瘤特异性隐性肽，有望指导未来针对胰腺癌的T细胞疗法开发

来源：100医药网 2025-05-15 13:27

这是首次有人证明利用靶向隐性肽的T细胞可以杀死胰腺肿瘤细胞。

在一项新的研究中，来自麻省理工学院和丹娜-法伯癌症研究所的研究人员发现，细胞中表达的一类肽可能是T细胞疗法和其他方法攻击胰腺肿瘤的一个有希望的靶点。相关研究结果发表在2025年5月8日的Science杂志上。

这些分子被称为隐性肽（cryptic peptide），是由基因组中不被认为编码蛋白的序列产生的。在一些健康细胞中也能发现这类肽，但在这项研究中，研究人员发现了约500种似乎只存在于胰腺肿瘤中的隐性肽。他们还指出他们可以生成靶向这些隐性肽的 T 细胞。在对小鼠的研究中，这些T细胞能够攻击利用患者细胞衍生出的胰腺肿瘤类器官，并显著减缓了肿瘤生长。

麻省理工学院生物学教授Tyler Jacks说， 胰腺癌是最难治疗的癌症之一。这项研究发现了胰腺的一个意想不到的弱点，我们也许可以利用这个弱点进行治疗。

隐性肽

胰腺癌是存活率最低的癌症之一--大约10%的患者在确诊后能存活五年。大多数胰腺癌患者会接受手术、放疗和化疗的综合治疗。检查点阻断抑制剂等免疫疗法旨在帮助刺激人体自身的 T 细胞攻击，但通常对胰腺肿瘤无效。不过，在临床试验中，利用经改造的 T 细胞攻击肿瘤的疗法已初见成效。

胰腺癌中的隐性抗原。

这些疗法涉及对 T 细胞受体 (TCR) 进行编程，使其识别在肿瘤细胞表面上发现的特定肽或抗原。目前正在进行许多努力，以确定最有效的靶点，而且人们已发现了一些有希望的抗原，它们由在胰腺癌基因组测序时经常出现的突变蛋白组成。

在这项新的研究中，研究人员希望利用免疫肽组学（immunopeptidomics） 一种提取细胞表面肽，然后用质谱鉴定这些肽的策略--将这种搜索扩展到胰腺癌患者的组织样本中。他们利用约十几名患者的胰腺肿瘤样本，创建了部分复制胰腺结构的三维生长组织---胰腺肿瘤类器官。

他们的免疫肽组学分析由布罗德研究所的Jennifer Abelin和Steven Carr领导，结果发现，在胰腺肿瘤类器官中发现的大多数新型抗原都是隐性肽。隐性肽在其他类型的肿瘤中也曾出现过，但这是首次在胰腺肿瘤中发现。每个胰腺肿瘤平均表达约250种隐性肽，他们总共发现了约1700种隐性肽。

Zackery Ely说， 一旦我们开始获取这些数据，就会发现这是迄今为止最丰富的一类新型抗原，因此这就是我们最终关注的重点。

研究人员随后对健康组织进行了分析，看是否在正常细胞中发现了这些隐性肽。他们发现，其中约三分之二的隐性肽也至少存在于一种健康组织中，剩下约 500 种似乎仅限于胰腺癌细胞。William Freed-Pastor说， 我们认为这些肽可能是未来免疫疗法的很好靶点。

经过编程的T 细胞

为了测试这些抗原是否有可能成为基于T细胞的治疗的靶点，研究人员将大约30种癌症特异性抗原暴露于未成熟T细胞，结果发现其中12种抗原能产生大量靶向这些抗原的T细胞。

研究人员接着又设计了一批新的T细胞，使其表达这些T细胞受体。这些经过改造的T细胞能够摧毁由患者胰腺肿瘤细胞培育出的类器官。此外，当他们将这些类器官植入小鼠体内，然后用这些经过改造的T细胞对其进行治疗时，肿瘤的生长速度明显减慢。

这是首次有人证明利用靶向隐性肽的T细胞可以杀死胰腺肿瘤细胞。研究人员说，尽管肿瘤没有被完全根除，但结果令人鼓舞，T细胞的杀伤力有可能在今后的研究工作中得到加强。

Freed-Pastor实验室还开始研究针对某些隐性肽的疫苗，这有助于刺激患者的T细胞攻击表达这些隐性肽的肿瘤。这类疫苗可能包括这项研究中发现的一些抗原。

这项研究还可能帮助研究人员设计其他类型的疗法，如T细胞捕获分子 一面与抗原结合、另一面与T细胞结合的抗体，这使它们能重新引导任何T细胞来杀死肿瘤细胞。他们说，任何潜在的疫苗或T细胞疗法都可能还需要几年时间才能在患者身上进行测试。（ 100yiyao.com）

参考资料：

Zackery A. Ely et al, , Science (2025). DOI: 10.1126/science.adk3487.

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