柳叶刀：低剂量IL

来源：生物世界 2025-05-16 10:08

这项 2b 期随机、双盲、平行组、安慰剂对照试验证实：作为利鲁唑的附加疗法，长期使用低剂量 IL-2 可安全改善渐冻症患者生存率并减缓功能衰退进程。

肌萎缩侧索硬化症（ALS，也叫做渐冻症）是一种罕见的自主运动系统疾病，与大脑和脊髓中的运动神经元丧失有关，会导致不可逆转的残疾和死亡，患者从出现症状到死亡，中位生存期仅为 2-3 年。

批准的渐冻症治疗药物利鲁唑（Riluzole）通常只能延长几个月的生存期，，因此，目前仍迫切需要更有效的渐冻症治疗方法。然而，由于对渐冻症相关靶点认识不足，以及渐冻症在临床和病理上的异质性，更有效的渐冻症治疗方法的确定一直受到阻碍。

神经炎症被证明参与了广泛渐冻症表型，因此提供了一个有前景的治疗靶点，改变渐冻症发病机制中的炎症成分，可以提高生存率并减缓功能恶化。CD4+FOXP3+调节性 T 细胞（Treg）是一种具有广泛调节功能的 T 细胞亚群，其数量和功能的损伤与渐冻症的严重程度、进展和生存率有关。Treg 的生成、激活和存活都需要细胞因子白细胞介素-2（IL-2），这为增强免疫耐受和抑制神经炎症提供了一条可行且可测量的治疗途径。

近日，国际顶尖医学期刊《》（The ）发表了一篇题为：Efficacy and safety of low-dose IL-2 as an add-on therapy to riluzole (MIROCALS): a phase 2b, double-blind, randomised, placebo-controlled trial的临床研究论文。

这项临床试验结果提高了令人鼓舞的证据，表明了在标准疗法利鲁唑中添加低剂量 IL-2治疗，可降低渐冻症患者死亡风险。这一发现提供了令人鼓舞的证据，表明了改变免疫系统可能是减缓渐冻症疾病进展的有效策略。提示了低剂量 IL-2可被考虑作为一种安全且耐受性良好的渐冻症治疗方法，以增强利鲁唑治疗效果。

渐冻症是一种危及生命的疾病，其特征是运动神经元进行性丧失，且治疗选择有限。在这项最新研究中，研究团队在临床试验中检验了低剂量IL-2作为利鲁唑附加疗法，在治疗渐冻症中的疗效和安全性。

在这项随机、双盲、安慰剂对照的 2b 期临床试验中，18-76岁、症状持续时间 24个月、慢肺活量 70%、既往未接受过利鲁唑治疗的渐冻症患者，首先接受为期 12-18 周的利鲁唑单药导入期，随后以 1:1 比例随机分配至皮下注射 200 万国际单位低剂量 IL-2（IL-2LD）组或安慰剂组（每28天注射5天），持续治疗 18 个月。主要终点为 640 天（21个月）时的生存率。次要结局包括安全性、ALS 功能评定量表修订版（ALSFRS-R）评分及生物标志物检测（调节性T细胞、脑脊液磷酸化神经丝重链、血浆/脑脊液趋化因子CCL2）。主要终点分析采用未校正对数秩检验和基于预设预后协变量的 Cox 模型校正分析，以控制疾病和治疗反应异质性。

在 2017 年 6 月 19 日至 2019 年 10 月 16 日期间，共了 304 名渐冻症受试者，其中 220 名（72%）在完成 12-18 周利鲁唑单药导入期后符合所有随机分配标准。随机分配人群中，136名（62%）为男性，84名（38%）为女性。所有 220 名患者均记录为死亡（90例，占41%）或存活（130例，占59%），没有失访病例。主要终点未校正分析显示，IL-2LD 组死亡风险降低 19%，但无学意义，未能达到预设的死亡风险减半目标。基于随机分配时测量的预后协变量进行校正分析后，IL-2LD 组死亡风险显著降低68%，且脑脊液生物标志物（CSF-pNFH）水平与治疗效果存在显著交互作用。IL-2LD 安全性良好，各时间点均显著增加 Treg 细胞并降低血浆 CCL2 水平。根据基线 CSF-pNFH 分层分析显示：在 70% 低水平组（750-3700 pg/mL），IL-2LD 使死亡风险显著降低 48%，而 21% 高水平组（ 3700 pg/mL）未见显著差异。

尽管主要终点的未校正分析显示死亡风险降低 19%，但未达到统计学意义，预先计划的校正分析显示，IL-2LD 治疗显著降低死亡风险，且与 pNFH 水平存在显著交互作用。因此，这项 2b 期随机、双盲、平行组、安慰剂对照试验证实：作为利鲁唑的附加疗法，长期使用低剂量 IL-2 可安全改善渐冻症患者生存率并减缓功能衰退进程。

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