STM：帕金森病治疗新突破!复旦/中科院团队发现，口服小分子MEK1/2抑制剂可有效改善帕金森病小鼠模型的α

STM：帕金森病治疗新突破！复旦/中科院团队发现，口服小分子MEK1/2抑制剂可有效改善帕金森病小鼠模型的α-Syn病理

来源：奇点糕 2025-05-23 10:52

该研究发现口服小分子MEK1/2抑制剂可有效改善人源化PD小鼠模型的α-Syn病理，以及PD相关运动障碍，提示，MEK1/2抑制剂或可作为PD治疗的一种新策略。

近期，上海复旦大学王坚/鲁伯埙团队，中国科学院上海有机化学研究所刘聪团队就联合发表了一项重要研究成果。他们通过对一系列已知靶点的小分子化合物进行筛选后发现，丝裂原活化蛋白激酶1/2（MEK1/2）抑制剂可在多种细胞模型（包括表达野生型和突变型 -Syn的多种细胞模型、原代培养的神经元，以及 -Syn预成型纤维[ -Syn-PFF]诱导的细胞模型）中显著降低可溶性和病理性 -Syn的水平。

机制上，研究发现，MEK1/2抑制剂主要通过抑制其下游ERK2-PLK2信号通路（PLK2是一个诱导 -Syn磷酸化的关键酶），来减少p- Syn水平和 -Syn的病理性聚集。而后通过构建人源化的PD小鼠模型（在携带人SNCA敲入小鼠中注射人源 -Syn-PFF），研究人员证实，口服可穿越血脑屏障的小分子MEK1/2抑制剂，不仅有效降低了小鼠脑内病理性 -Syn积聚，也改善了小鼠的运动协调能力和神经元损失，整体安全可耐受。

研究发表在Science Translational Medicine上。

为了筛选可能调控 -Syn水平的小分子化合物，研究人员先是在稳定表达突变型人a-Syn（A53T）的HEK293细胞中，用一套包含54种已知靶点的小分子化合物的工具包进行小规模化合物初筛，然后再使用均相时间分辨荧光（HTRF）技术检测细胞中总 -Syn的水平（HTRF更倾向于检测可溶性 -Syn的水平）。

结果显示，在这些化合物中，一种名为PD184352（C084）的MEK1/2抑制剂，能够剂量依赖性地降低可溶性 -Syn水平。

为了进一步验证，这一降低作用是否是抑制MEK1/2激酶活性引起的，研究人员还在表达内源性a-Syn的SHSY-5Y细胞中测试了C084的8种结构类似物，以及另一种结构不同的MEK1/2抑制剂U0126（C425），并检测了p-ERK1/2的变化的情况（作为MEK1/2激酶活性的评价指标）。

结果发现，只有那些能有效抑制p-ERK1/2的化合物（如C084、C425等）才能显著降低a-Syn水平，提示，抑制MEK1/2的激酶活性的确可以降低 -Syn水平。随后，研究人员还在多种类细胞模型（比如稳定表达野生型和突变型人a-Syn的SHSY-5Y细胞，以及小鼠原代皮层神经元模型）中验证了这些抑制剂的效果。

此外，为了更贴近疾病相关情况，研究人员还构建了由 -Syn-PFF诱导的SHSY-5Y细胞，PC12细胞及原代培养神经元。结果发现MEK1/2抑制剂（C084、C425、S1036，其中S1036具有良好的血脑屏障通透性）不仅降低了p- Syn的水平，还减少了 -Syn病理聚集。以上这些数据表明，MEK1/2抑制剂不仅能降低可溶性 -Syn的水平，还能有效减少病理性 -Syn的水平。

接下来通过siRNA敲低等一系列实验，研究人员发现，ERK2才是MEK1/2抑制剂作用于 -Syn的关键下游效应因子。

而在机制上，研究人员观察到，MEK1/2抑制剂降低可溶性 -Syn的水平主要是通过增强自噬-溶酶体途径的降解来实现的；而在降低病理性 -Syn的水平方面，MEK1/2抑制剂主要通过抑制其下游ERK2-PLK2信号通路（PLK2是一种关键激酶，能够在体外和哺乳动物细胞中高效磷酸化 -Syn），来减少p- Syn水平和 -Syn的病理性聚集。

最后，为了测试MEK1/2抑制剂的实用性，研究人员构建人源化的PD小鼠模型（在携带人SNCA敲入小鼠中注射人源 -Syn-PFF），该模型表现出类似于人类PD的行为学和病理学特征。

而后通过口服可穿越血脑屏障的小分子MEK1/2抑制剂（如S1036，在 -Syn-PFF注射四个月后进行了为期一个月的口服给药），研究人员发现，MEK1/2抑制剂显著改善了PD相关的运动，并降低了小鼠大脑纹状体中病理性病理 -Syn的水平，恢复了多巴胺能神经元的损失。

更重要的是，MEK1/2抑制剂并不会影响突触传递，且在不同剂量下处理48小时后也不会降低神经元的存活率，整体安全可耐受。

总之，该研究发现口服小分子MEK1/2抑制剂可有效改善人源化PD小鼠模型的 -Syn病理，以及PD相关运动障碍，提示，MEK1/2抑制剂或可作为PD治疗的一种新策略。

同时，本文作者也指出，虽然目前MEK1/2抑制剂在PD小鼠模型中表现出了不错的疗效和安全性，但仍需进行更多临床前研究来进一步验证才行。

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