《自然》：反间计!哈佛团队发现，致命脑瘤竟会让免疫细胞“同室操戈”，杀死抗癌主力T细胞

如果在癌症这种大敌当前的时候，细胞们能真正团结起来、枪口一致对外，那抗击癌症就简单得多了，可惜现实跟这种美好的设想之间实在差得太多。都不说之前各种看似 尽职尽责 ，实则给当了帮凶的免疫抑制性或调节性细胞了，奇点糕属实是没想到，怎么还会有免疫细胞把枪口对准 自己人 抗癌主力T细胞开火啊？

但看过今天哈佛大学研究团队在《自然》发表的研究成果[1]，相信大家的感受也会和奇点糕差不多：在致命且极为难治的胶质母细胞瘤（GBM）微环境中，存在着大量表达肿瘤因子相关凋亡诱导配体（TRAIL）的星形胶质细胞，而它们会被癌细胞经由白介素-11（IL-11）-STAT3信号操纵，直接诱导T细胞凋亡，以此抑制抗应答！这叫什么事儿，啊？

星形胶质细胞是包括大脑在内的系统中，占比最高的胶质细胞了，但此前它还很少在有关GBM的研究中被涉及，和它联系在一起的更多还是各种神经退行性疾病，有点 房间里的大象 的感觉了，但谜团总不能一直放着不管。

哈佛团队首先对比分析了GBM组织和正常脑组织内的星形胶质细胞分布，发现GBM内不仅有更多的星形胶质细胞，且它们同时存在TRAIL和多种促凋亡信号的高表达，空间定位上则大多位于肿瘤边缘部位。

胶质细胞有促凋亡功能不奇怪，毕竟它们也会参与免疫应答，但和TRAIL高表达同步出现就糟了，因为既往研究已经表明，TRAIL可与死亡受体4/5（DR4/5）发生相互作用来诱导T细胞凋亡，哈佛团队也在自身免疫性脑炎和疾病模型中发现过相同现象[2]；在本次分析的人和小鼠GBM肿瘤组织中，表达凋亡标志物cleaved caspase-3的T细胞也更靠近TRAIL+星形胶质细胞，说明星形胶质细胞真犯下了同室操戈的大错。

而敲除星形胶质细胞内的TRAIL编码基因（Tnfsf10）后，GBM的肿瘤免疫微环境也发生了立竿见影的改变，包括T细胞凋亡减少、肿瘤抗原特异性CD8+T细胞比例上升和功能状态改善、关键代谢通路（如糖酵解）激活等，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）和树突状细胞（DCs）也有一些T细胞依赖性的正向改变。

接下来的共培养实验则显示，使TRAIL+星形胶质细胞对自己人开枪的，应该是GBM细胞外泌的某种物质，不过研究者们首先确认的是TRAIL+星形胶质细胞内相应的下游应答信号，即激活显著上调的STAT3信号，再以有能力激活STAT3为标准进行筛选，找到了GBM中表达显著上调的IL-11，调控IL-11表达的则是参与GBM发生发展的芳香烃受体（AHR）。

本次研究的最后一步，当然就是找出不让TRAIL+星形胶质细胞再去害死T细胞的策略，哈佛团队的选择是设计了一种携带单链抗TRAIL抗体（scFv）的溶瘤病毒（基于HSV-1病毒开发），它能在GBM模型中显著抑制肿瘤生长，延长小鼠生存，且效应被证实依赖于减少T细胞凋亡，顺便还能优化T细胞与TAMs之间的相互作用，更进一步增强免疫应答。

参考文献：

[1]Faust Akl C, Andersen B M, Li Z, et al. Glioblastoma-instructed astrocytes suppress tumour-specific T cell immunity[J]. Nature, 2025.

[2]Sanmarco L M, Wheeler M A, Guti rrez-V zquez C, et al. Gut-licensed IFN + NK cells drive LAMP1+ TRAIL+ anti-inflammatory astrocytes[J]. Nature, 2021, 590(7846): 473-479.

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