Science：新开发的基因编辑器evoCAST可以更精确地插入完整的基因

来源：100医药网 2025-05-24 10:57

这种基因编辑器的最新迭代利用了细菌中的复杂酶，可以通过编程将一个完整的基因或多个基因插入人类基因组的特定位置，其效率适于基因治疗。

在一项新的研究中，哥伦比亚大学瓦格罗斯内外科学院的Samuel Sternberg实验室和布罗德研究所的David Liu实验室开发出在一种称为evoCAST的基因编辑器，它在很大程度上解决了基因疗法开发之初就面临的一个难题：如何在人类基因组的特定位置添加较长的 DNA 片段，而又不产生不必要的修饰。相关研究结果发表在Science杂志上。

这种基因编辑器的最新迭代利用了细菌中的复杂酶，可以通过编程将一个完整的基因或多个基因插入人类基因组的特定位置，其效率适于基因治疗。

需要先进的基因编辑器

CRISPR-Cas、病毒和其他编辑系统使得目前正在为患者开发的数十种基因药物成为可能，但目前所有的方法都有缺点。有些方法虽然精确，但只能做出很小的校正。病毒是基因治疗中最常用的方法，它可以插入完整的基因，但会随机插入，同时激活反应。

像evoCAST这样的工具可以使基因疗法更可靠、更高效，特别是对于囊性纤维化和等由数千种不同突变中的任何一种引起的疾病。

Sternberg说， 例如，CFTR基因中的数百至数千种不同突变可导致囊性纤维化，因此需要大量不同的基因编辑药物才能确保每位患者都能得到治疗。相反，像evoCAST这样的技术可以实现单一基因疗法，将一个完整健康的基因插入患者的基因组中。还有更多的研究工作要做，但 evoCAST 代表着这些系统开发的一个里程碑，无论潜在的基因缺陷如何，这些系统都能永久安装一个完整、健康的基因。

这种新系统还可能在其他医疗和研究应用中实现更简单、更准确的基因编辑，包括生产治疗癌症的细胞疗法，以及生物医学研究所需的转基因细胞系和模式生物。

利用 跳跃基因 开发的新编辑器

evoCAST基于Sternberg 实验室几年前在细菌中发现的一种自然系统，该系统允许基因跳跃到细菌基因组中的新位置。

该实验室认识到，CAST（CRISPR相关转座酶）的几个特点使它们成为潜在的基因编辑系统，具有吸引力。其中的一个优势是能够插入大段DNA，而不会在这一过程中破坏染色体，因为染色体破坏会带来严重的意外错误。另一个优势是该系统的 可编程性 ，它能将DNA片段引导向目标基因组中的任何位置。

事实证明，将这种细菌系统用于人体细胞具有挑战性。Sternberg实验室研究生George Lampe成功地开发出了能在人体细胞中工作的系统，但该技术的早期版本运作效率很低。

PACE进化的CAST介导人类细胞中有效的、可编程的基因整合

Sternberg 对这一困难早有预料。 CAST系统的存在是为了帮助移动基因在进化时间尺度上在基因组中跳跃。它们没有高效发挥作用的选择性压力，因此我们推断，与CRISPR-Cas9相比，更有必要从这些系统中挤出更多的活性，因为CRISPR-Cas9已经进化成一种非常强效、高效的系统，可以将细菌从病毒感染中拯救出来。

人工进化改进了基因编辑

Sternberg 和Lampe 没有去猜测哪些改变可以改善他们的系统，而是求助于Liu，因为Liu建立了一种实验室技术--PACE，可以加速蛋白的进化。Liu实验室的两名研究生Isaac Witte和Simon Eitzinger将该系统移入PACE，这样就能在最少干预的情况下完成数百轮进化。

Lampe说， PACE为进化提供了动力，它对酶的改进超出了研究人员通常通过有针对性的、合理设计的修饰所能实现的效果。通过 PACE 获得的突变大大提高了整个 CAST 系统的性能。

经过数百代进化后，这种新的 evoCAST 系统能够编辑 30% 到 40% 的细胞，大幅提高了原始系统中的较低编辑率。

下一步

evoCAST系统已经达到了适合某些基因编辑和基因治疗应用的效率，研究人员希望开始在更多相关的模型系统中测试他们的系统。与此同时，他们还在不断改进，包括修改 evoCAST 的其他组分，以进一步提高编辑效率。

但是，evoCAST 和其他正在开发的大型 DNA 编辑工具目前面临的最大挑战之一是递送。Sternberg 说， 我们如何才能将这些工具及其有效载荷真正送入细胞或相关组织？这是我们这个领域的许多人都面临的挑战。 （ 100yiyao.com）

参考资料：

Isaac P. Witte et al, , Science (2025). DOI: 10.1126/science.adt5199.

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