Nature：华人团队开发新型PROTAC，治疗多种癌症类型，一作将回国加入南京大学

来源：生物世界 2025-05-28 09:52

该研究首次揭示了免疫检查点阻断（ICB）疗法通过重塑树突状细胞（DC）中 STAT3 和 STAT5 信号通路之间的动态平衡，有效激活 T 细胞介导的抗肿瘤免疫应答。

以 抗 PD-1 单抗，抗 PD-L1 单抗为代表的检查点阻断（ICB）疗法彻底改变了癌症治疗格局。目前，全球已有十余种抗 PD-1/PD-L1 抗体药上市，覆盖 70 余种癌症，成为癌症治疗领域的里程碑药物。然而，大多数癌症患者对 ICB 疗法无响应，或很快产生耐药性。这些免疫疗法的效果取决于树突状细胞（DC）介导的肿瘤抗原呈递、T 细胞的启动和激活。然而，树突状细胞中的关键转录因子与 ICB 疗法效果之间的关系，目前仍不清楚。

密歇根大学安娜堡分校邹伟平教授、王少萌教授团队合作，在国际顶尖学术期刊Nature上发表了题为：STAT5 and STAT3 balance shapes dendritic cell function and tumour immunity的研究论文，论文第一作者周佳佳博士即将入职南京大学，任独立研究员、博士生导师。

该研究证实，STAT5与STAT3之间的平衡塑造了树突状细胞（DC）的功能和反应，在这一发现的基础上，开发了靶向STAT3 的PROTAC（蛋白靶向降解嵌合体），可作为单一疗法治疗多种肿瘤类型，还能使肿瘤对免疫检查点阻断（ICB）疗法敏感。

免疫疗法，包括免疫检查点阻断（ICB）疗法和 T 细胞疗法，通过利用免疫系统来清除。然而，大多数癌症患者要么对免疫检查点阻断（ICB）疗法响应不佳，要么会产生治疗耐药性。

新出现的证据表明，在肿瘤微环境（TME）中树突状细胞（DC）数量有限且功能受损的患者中，免疫检查点阻断（ICB）难以引发强烈的免疫反应。树突状细胞（DC）通过呈递肿瘤抗原，从而启动并激活 T 细胞，进而驱动抗肿瘤免疫反应。与此一致的是，1 型树突状细胞（DC1）浸润增加与癌症患者的生存期延长相关。然而，肿瘤微环境（TME）可能会阻碍 DC1 的成熟和功能，部分原因在于破坏性的环境信号。

因此，了解肿瘤微环境（TME）中树突状细胞表型的形成机制，并探索增强1 型树突状细胞（DC1）功能的策略，对于开发更有效的癌症免疫疗法至关重要。

STAT 信号通路的改变，对肿瘤微环境（TME）中的抗肿瘤反应产生深远影响。例如，STAT3常被激活，并在肿瘤微环境中介导免疫抑制。STAT3 的激活会导致多种促肿瘤因子的产生，包括内皮生长因子（VEGF）和白细胞介素-6（IL-6），从而阻碍树突状细胞（DC）的成熟和功能。此外，STAT3 信号转导能够抑制辅助性 T 细胞 1 型（TH1）型趋化因子的表达，并抑制树突状细胞向肿瘤的迁移，从而导致 T 细胞被排除在肿瘤微环境之外。

相比之下，STAT5会在诸如粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）和白细胞介素-2（IL-2）等细胞因子信号的刺激下被激活，并在抗肿瘤免疫反应中发挥积极作用。

在此基础上，研究团队推测，树突状细胞（DC）中 STAT5 和 STAT3 转录通路之间的平衡，可能会影响肿瘤微环境（TME）中不同免疫反应的命运，从而决定癌症患者对免疫检查点阻断（ICB）疗法的响应。

在这项新研究中，研究团队分析了接受免疫检查点阻断（ICB）疗法的癌症患者肿瘤组织的单细胞和批量 RNA 测序数据集。他们发现，在1 型树突状细胞（DC1）中，STAT5和STAT3的转录通路与 T 细胞免疫相关，并且与接受 ICB 疗法的患者的临床结局有关。通过基因敲除和药物抑制 STAT3 信号转导，可激活 DC1 并引发强烈的抗肿瘤 T 细胞免疫反应。此外，研究团队还提供了概念验证，表明 STAT3 的药物降解可作为单一疗法治疗多种肿瘤类型，并使肿瘤对 ICB 疗法敏感。

具体来说，该研究发现，免疫检查点阻断（ICB）疗法会重编程了树突状细胞（DC）中 STAT3 和 STAT5 转录通路之间的相互作用，从而激活 T 细胞免疫并使免疫检查点阻断发挥疗效。从机制上讲，STAT3 抑制了 JAK2 和 STAT5 的转录通路，从而决定了树突状细胞功能的命运。

由于 STAT3 在肿瘤微环境（TME）中常常被激活，研究团队开发了两种不同的靶向 STAT3 的PROTAC降解剂 SD-36 和 SD-2301。尤其是SD-2301，能够高效降解树突状细胞中的 STAT3 蛋白，并重编程树突状细胞的转录网络，使其向免疫原性转变。在小鼠体内，SD-2301单药治疗对晚期肿瘤以及对 ICB 疗法耐药的肿瘤均有效，且无毒性。因此，STAT3 和 STAT5 转录通路之间的动态平衡决定了肿瘤微环境中树突状细胞的表型，而 STAT3 降解剂有望用于癌症免疫治疗。

总的来说，该研究首次揭示了免疫检查点阻断（ICB）疗法通过重塑树突状细胞（DC）中 STAT3 和 STAT5 信号通路之间的动态平衡，有效激活 T 细胞介导的抗肿瘤免疫应答。研究团队还进一步开发了靶向STAT3 的 PROTAC 降解剂，为肿瘤免疫治疗开辟了全新的治疗路径。

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