培养皿里的“迷你大脑”!Mol Psychiatry：新型类器官解锁散发性阿尔茨海默病病理密码，助力药物研发

培养皿里的“迷你大脑”！Mol Psychiatry：新型类器官解锁散发性阿尔茨海默病病理密码，助力药物研发

来源：100医药网 2025-05-30 12:18

本研究开发出含多种人类细胞的血管化神经免疫类器官，sAD患者脑提取物可诱导其出现多种AD病理，经FDA批准药物治疗后病理减轻，该模型为AD研究及药物开发提供新平台。

在老龄化加剧的今天，（AD）已成为全球公共健康的重大挑战。这种以记忆衰退和认知障碍为特征的神经退行性疾病，目前正困扰着全球约5500万人，且治疗手段极为有限。值得注意的是，超过95%的AD病例为散发性阿尔茨海默病（sAD），其发病机制与遗传、环境因素的复杂相互作用密切相关，但由于缺乏合适的人类模型，相关研究长期滞后。

近日，Mol Psychiatry杂志发表了一项重要研究Alzheimer s disease patient brain extracts induce multiple pathologies in novel vascularized neuroimmune organoids for disease modeling and drug discovery，来自普渡大学的研究团队开发了一种基于人类多能（hPSC）的化神经类器官模型，首次在体外成功复现了sAD的核心病理特征，并验证了其在药物研发中的应用潜力。这一突破为AD，尤其是散发性AD的机制研究和治疗开发提供了全新的平台。

一、创新模型：构建模拟人类AD脑环境的类器官

传统AD模型多聚焦于家族性AD（fAD），依赖基因突变诱导病理，而sAD模型因缺乏明确遗传标记且需模拟复杂细胞互作，一直是领域难题。此外，动物模型与人类的种属差异常导致药物研发 临床前有效、临床失败 的困境。

本研究开发的血管化神经免疫类器官整合了人类AD脑中四种关键细胞类型：神经元、小胶质细胞、星形胶质细胞和血管内皮细胞。通过共培养人类多能干细胞衍生的神经祖细胞（NPCs）、原始巨噬细胞祖细胞（PMPs）和血管祖细胞（VPs），在三维环境中形成具有功能性血管网络和神经免疫互作的类器官。值得注意的是，该模型通过荧光标记和免疫染色验证了血管结构（CD31+内皮细胞、PDGFR +周细胞）和免疫细胞（CD45+/IBA1+小胶质细胞）的成熟，为模拟真实脑环境奠定了基础。

图 1 血管化神经免疫类器官的构建与表征

二、关键发现：sAD脑提取物诱导多重病理特征

研究团队利用sAD患者尸检脑组织制备的提取物（含A 和tau病理种子）处理类器官，发现短短4周内即可诱导出AD的核心病理：

1. 淀粉样蛋白（A ）病理：

处理2周时，神经元内出现6E10+点状A 聚集；4周时，细胞外形成Thioflavin-S阳性的斑块样结构，且与A 42抗体共定位，证实为A 42相关沉积。

图 2 散发性AD患者来源的脑提取物诱导类器官中的淀粉样蛋白病理

2. tau蛋白病理：

磷酸化tau抗体（AT8）显示，处理2周时神经元内出现点状磷酸化tau聚集，4周时形成Gallyas银染阳性的神经原纤维缠结样结构，且与pThr217抗体共定位，提示多位点磷酸化病理。

图 3 散发性AD患者来源的脑提取物诱导类器官中的tau蛋白病理

3. 神经炎症与突触损伤：

促炎因子IL-6和CCL2 mRNA水平显著升高，小胶质细胞吞噬A 的能力增强（IBA1+/6E10+共定位），但过度的突触修剪导致突触后标记物Homer1 puncta减少，神经元死亡（活化Caspase3+细胞增多）。

4. 神经功能缺陷：

微电极阵列（MEA）检测显示，处理组神经网络活动显著减弱，表现为放电频率、爆发次数减少，提示突触丢失导致的功能性损伤。

蛋白质组学分析进一步揭示，模型中差异表达的蛋白富集于AD相关通路，如突触囊泡循环、神经退行性通路等，且与人类AD脑组织蛋白特征高度重叠，验证了模型的临床相关性。

三、药物验证：靶向A 疗法的疗效与安全性评估

基于类器官成功复现AD病理，研究团队对批准的抗A 抗体药物Lecanemab进行了评估：

疗效验证：处理4周的类器官经Lecanemab治疗2周后，6E10和4G8阳性的A 负荷显著降低，且小胶质细胞对A 的吞噬作用增强（IBA1+细胞内A 信号增加），提示药物通过促进吞噬清除A 。

安全性评估：利用携带APOE ε4等位基因的类器官（模拟高风险人群），发现Lecanemab治疗后症相关基因VCAM-1表达升高，血管内皮连接蛋白VE-Cadherin表达下降，提示潜在的血管损伤风险，与临床观察到的淀粉样蛋白相关成像异常（ARIA）一致。

图 4 抗A 抗体Lecanemab减轻AD神经免疫类器官中的淀粉样蛋白负荷

四、未来展望：开启AD医学新征程

这项研究的突破性在于首次利用人类细胞构建了包含神经-免疫-血管互作的复杂类器官模型，不仅解决了sAD建模的难题，更通过 病理诱导-药物测试 的完整流程验证了其转化价值。与传统模型相比，该类器官具有三大优势：

1. 多细胞整合：同时包含神经元、免疫细胞和血管，可模拟AD中复杂的细胞间相互作用；

2. 快速成模：4周内诱导出成熟病理，较传统fAD类器官（需3-6个月）显著缩短研究周期；

3. 临床关联：利用患者源性病理种子诱导病理，更贴近sAD真实发病机制，且能评估药物在人类细胞环境中的响应。

随着人口老龄化加速，AD的防治需求刻不容缓。这一新型类器官模型为解析sAD发病机制、筛选靶向药物（尤其是免疫疗法）提供了前所未有的工具，有望推动AD研究从动物模型向人类精准医学跨越。正如Molecular Psychiatry同期评论指出，该模型或将成为连接基础研究与临床转化的关键桥梁，为 攻克AD 这一世纪难题开辟新路径。（100yiyao.com）

参考文献：

Ji Y, Chen X, Wang Z, et al. Alzheimer s disease patient brain extracts induce multiple pathologies in novel vascularized neuroimmune organoids for disease modeling and drug discovery.Mol Psychiatry. Published online May 2, 2025. doi:10.1038/s41380-025-03041-w

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