肠黏膜屏障有视界!新型芯片揭秘药物颗粒与细菌穿越黏液的动态博弈，厚度逼近真实生理环境

来源：100医药网 2025-05-30 11:20

本研究开发人类介观流体小肠芯片，通过优化培养条件使黏液层厚达50 μm，发现纳米颗粒转运具尺寸依赖性，细菌可在黏液层移动并接触上皮，该模型为研究黏膜屏障互作提供新工具。

在人体消化系统的复杂生态中，肠道黏膜屏障作为连接肠腔内容物与机体组织的关键界面，不仅承担着抵御病原体入侵的重任，还调控着药物、细菌等物质的转运与吸收。然而，传统体外肠道模型在模拟真实黏膜环境时面临诸多挑战，如黏液层厚度不足、动态互作过程难以实时成像等。

近期，Lab Chip刊发了美国东北大学Rebecca L. Carrier团队的突破性研究Human mesofluidic intestinal model for studying transport of drug carriers and bacteria through a live mucosal barrier，其开发的人类介观流体小肠芯片，为深入解析药物载体与细菌穿越活体黏膜屏障的机制提供了创新性平台。

该芯片的核心设计在于构建垂直水凝胶壁结构 将原代人上皮细胞培养于经交联强化的I型胶原凝胶壁上，以此分隔模拟肠腔的管腔通道与模拟循环系统的侧通道。垂直结构突破了传统水平培养模型的成像局限，使黏膜-管腔界面可通过共聚焦显微镜直接观察。通过优化培养条件，研究团队在培养基中引入DAPT（ -分泌酶抑制剂）和PGE2（前列腺素E2），并结合气液界面（ALI）培养技术，成功将黏液层厚度从约5 m提升至50 m，显著接近体内生理水平，为研究提供了更具生物学相关性的屏障环境。

图1 介观流体肠道模型实现黏膜界面可视化

图2 气液界面（ALI）分化结合基底外侧VIP暴露显著增加黏液层厚度

在核心研究结果中，针对纳米颗粒转运的动态追踪揭示了黏液屏障的多重特性。荧光标记的无定形纳米颗粒（ANPs）实验显示，粒径125 nm与230 nm的颗粒在黏液层中的扩散系数存在显著差异，小颗粒因黏液网状结构的物理阻碍较少而扩散更自由，大颗粒扩散效率则降低约30%。值得关注的是，靠近上皮表面存在一个明显的 颗粒排斥区 ，4.5小时内几乎无颗粒侵入，提示黏液层近端可能存在更致密的物理屏障或电荷排斥效应。此外，黏液层中低lectin染色的 疏松口袋 区域允许颗粒自由扩散，而部分区域的颗粒聚集现象则表明，黏液成分（如黏蛋白）可能通过吸附或交联作用影响颗粒分布。基于菲克第二定律的模拟结果显示，90分钟内仅有约7%的小颗粒和3%的大颗粒能够穿透50 m黏液层，充分证实了黏液屏障对药物载体渗透的严格尺寸选择性。

图3 多颗粒追踪技术分析纳米颗粒在黏液中的扩散

在细菌与黏膜屏障的互作研究中，绿色荧光蛋白标记的大肠杆菌（E. coli）和鼠李糖乳杆菌（L. rhamnosus）展现出不同的行为模式。细菌在黏液层中呈集群运动，并间歇性接触上皮表面，但极少侵入高lectin染色的致密区域，表明黏液的物理结构对细菌定殖具有显著限制作用。实时成像还首次捕捉到黏液脱落与成分更新的动态过程：染色16小时后，上皮细胞内出现荧光信号，证实外源性黏液成分可被细胞内吞，这一发现直观呈现了体内黏液层动态更新的生理机制，为理解肠道微生物-宿主互作及黏膜提供了关键证据。

图4 ABT-450无定形纳米颗粒在黏液层中的分布与动态变化

相较于传统模型，该介观流体芯片展现出多维度优势：其利用原代人肠道细胞和接近生理厚度的黏液层，最大限度还原了人体肠道环境，规避了细胞系或动物模型的种属差异；垂直结构与实时成像技术的结合，实现了物质转运、细胞形态与黏液动态的同步观察，突破了静态检测的局限性；此外，芯片支持药物载体筛选、细菌黏附机制研究、黏膜屏障病理模拟等多元场景，为口服药物开发（如纳米制剂优化）和肠道微生态领域的基础与转化研究提供了标准化工具。

从口服药物的吸收效率优化到肠道菌群稳态调控，肠道黏膜屏障的研究始终是生物医药领域的核心方向。这项研究通过微流控技术与原代细胞培养的创新融合，构建了目前最贴近人体生理环境的体外模型，不仅揭示了黏液屏障的动态复杂性，更以可视化、定量化的手段为药物递送系统设计和肠道疾病机制研究提供了新范式。随着器官芯片技术的迭代发展，未来有望通过精准调控黏膜微环境，推动高效口服制剂与微生态干预策略的开发，为消化系统疾病的带来新突破。（100yiyao.com）

参考文献：

Wang CM, Oberoi HS, Law D, et al. Human mesofluidic intestinal model for studying transport of drug carriers and bacteria through a live mucosal barrier.Lab Chip. Published online May 20, 2025. doi:10.1039/d4lc00774c

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