Cell子刊：于君团队利用噬菌体靶向清除这种肠道细菌，增强结直肠癌的化疗效果

来源：生物世界 2025-06-04 10:38

该研究表明，脆弱拟杆菌（Bacteroides fragilis）促进结直肠癌的化疗耐药性，而使用特异性靶向脆弱拟杆菌的噬菌体 VA7，可清除脆弱拟杆菌，并恢复对化疗的敏感性。

（CRC）是全球第三常见的癌症，也是癌症相关死亡的第二大原因。化疗是转移性结直肠癌治疗的主要手段，但化疗耐药性限制了其疗效，化疗耐药性也是结直肠癌治疗失败的主要原因。化疗耐药性可以通过联合用药部分克服，然而，对化疗的固有或获得性耐药仍会发生。因此，阐明结直肠癌（CRC）患者化疗耐药的机制，对于设计出安全有效的策略以提高治疗效果至关重要。

2025 年 5 月 29 日，香港中文大学于君教授团队在Cell 子刊Cell Host Microbe上发表了题为：Bacteroides fragilispromotes chemoresistance in colorectal cancer, and its elimination by phage VA7 restores chemosensitivity的研究论文。

该研究表明，脆弱拟杆菌（Bacteroides fragilis）促进结直肠癌的化疗耐药性，而使用特异性靶向脆弱拟杆菌的噬菌体 VA7，可清除脆弱拟杆菌，并恢复对化疗的敏感性。

近年来的研究显示，肠道微生物群在肿瘤的发展以及抗癌疗法的效果方面发挥着重要作用。微生物对于物（例如 5-、吉西他滨）的代谢与药物生物利用度降低及疗效受损有关。肠道致病共生菌具核梭杆菌通过调节自噬促进结直肠癌的化疗耐药性，而肠道共生菌产生的有益代谢物则可通过增强 CD8+T 细胞功能来提高化疗效果。

然而，关于肠道微生物作为化疗调控因素的作用仍有许多未知之处，这可能对结直肠癌的临床具有重要意义。因此，识别化疗反应相关的肠道微生物候选菌，解析促进化疗耐药性的致病菌株，并通过靶向关键细菌来恢复化疗敏感性，对于改善癌症化疗效果至关重要。

在这项最新研究中，研究团队在两个独立的结直肠癌患者队列中发现，脆弱拟杆菌（Bacteroides fragilis）在化疗耐药的结直肠癌患者体内含量丰富，且其丰度与不良预后相关。

研究团队进一步在体外和体内结直肠癌小鼠模型中证实，脆弱拟杆菌能够显著削弱化疗药物 5-氟尿嘧啶和奥沙利铂的抗癌效果。

从机制上来说，脆弱拟杆菌定植于结直肠肿瘤，并通过其表面蛋白 SusD/RagB 与结直肠中的 Notch1 受体结合来发挥其作用，从而激活 Notch1 信号通路，并诱导上皮间质转化（EMT）/干性，进而抑制化疗诱导的细胞凋亡。无论是敲除脆弱拟杆菌的 SusD/RagB 还是阻断 Notch1 信号转导，均能消除脆弱拟杆菌介导的化疗耐药性。

在上述发现基础上，研究团队鉴定了一种特异性靶向脆弱拟杆菌的噬菌体 VA7，在临床前结直肠癌小鼠模型中，噬菌体 VA7能够选择性抑制脆弱拟杆菌，并恢复了小鼠模型对化疗的敏感性。

该演技也的核心发现：

脆弱拟杆菌在对化疗无响应的结直肠癌患者体内富集；

脆弱拟杆菌会削弱 5-氟尿嘧啶/奥沙利铂在结直肠癌细胞及小鼠模型中的疗效；

脆弱拟杆菌表面的 SusD/RagB 蛋白与宿主受体 Notch1 结合，诱导化疗耐药性；

噬菌体 VA7 能够靶向消除脆弱拟杆菌，并恢复结直肠癌小鼠的化疗敏感性。

总的来说，这项研究为调控肠道微生物群在结直肠癌临床治疗中的潜力提供了新见解。

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