类器官周报：蝙蝠类器官揭示抗病毒免疫机制；褪黑素与PGE2协同促进肠道类器官再生；新型类器官模型助力阿尔茨海默病研究

5月21日，维也纳生物中心研究团队在《Nature Immunology》发表研究，利用埃及果蝠组织构建了呼吸道和肠道类器官模型，解析蝙蝠上皮免疫应答的关键特征。研究建立了蝙蝠鼻腔、支气管、肺泡及小肠的气液界面（ALI）培养和三维类器官模型，再现了体内上皮的细胞多样性。单细胞RNA测序显示，蝙蝠呼吸道类器官包含多种细胞类型，小肠类器官则模拟了体内上皮结构。蝙蝠类器官在未受IL-13刺激时杯状细胞稀少，提示体内环境信号对上皮分化的调控作用。

与人类类器官相比，蝙蝠上皮细胞组成性高表达天然免疫效应分子，包括干扰素刺激基因（ISGs）和补体系统成分。其中，Ⅰ型干扰素IFNε的组成性表达尤为显著，通过免疫荧光证实其在蝙蝠小肠绒毛和呼吸道基底细胞中的定位。CRISPR Cas9敲除IFNE基因后，蝙蝠小肠类器官的基础ISG表达降低，对水疱性口炎病毒（VSV）的易感性增加，证实IFNε在组成性抗病毒准备中的作用。

当感染马尔堡病毒（MARV）、中东呼吸综合征冠状病毒（MERS-CoV）、甲型流感病毒（H1N1）或仙台病毒（SeV）时，蝙蝠类器官迅速诱导Ⅰ型（IFN ）和Ⅲ型（IFN 1/ 3）干扰素，引发强烈的ISG激活。批量RNA测序显示，MARV感染蝙蝠肺泡类器官和鼻腔ALI后，病毒防御和干扰素信号通路显著上调，其中IFN 3样基因诱导最为显著。相比之下，感染MARV的人类支气管ALI尽管支持病毒复制，但未能引发类似的ISG应答。

蝙蝠IFN 3的独特之处在于其不依赖病毒的自我放大能力：IFN 3不仅是效应分子，还作为ISG通过IRF9依赖的反馈回路诱导自身表达。这种自我维持机制可能增强了蝙蝠上皮抗病毒应答的持久性。IFN 2）或IFN 1/ 3干扰素处理可显著抑制蝙蝠类器官中的病毒复制，且不受处理时间（感染前、中、后）的影响。Ⅲ型干扰素表现出更持久的抗病毒效应，ISG表达在干扰素洗脱后仍维持24小时，而Ⅰ型干扰素的作用则较为短暂。通过基因敲除IRF9、IFNAR2或IFNLR1，蝙蝠类器官的抗病毒应答受损，对SINV的易感性增加，突显两条干扰素通路在病毒限制中的关键作用。

该研究揭示，蝙蝠上皮细胞通过IFNε驱动的ISG组成性表达与诱导性Ⅰ/Ⅲ型干扰素应答的协同作用，限制病毒扩散并避免过度炎症。IFN 3的自我放大通路可能是蝙蝠为平衡抗病毒防御与组织稳态而进化出的关键适应性机制。这些发现为探索基于IFN 的黏膜免疫增强疗法提供了理论依据。尽管类器官平台捕获了上皮固有免疫，但缺乏免疫细胞成分，未来需整合基质细胞或免疫细胞以完善模型。