Nature：大脑不再是“免疫孤岛”!肠道、脂肪竟是T细胞的“大脑信使”

颠覆认知 健康大脑中的免疫细胞新据点

神秘访客的首次亮相：T细胞在大脑深处 安家

为了寻找大脑中是否存在外T细胞（extravascular T cells），研究团队首先对8-10周龄的健康小鼠大脑进行了地毯式扫描。通过高精度免疫组织化学（IHC）和荧光显微镜技术，他们能够清晰地识别出表达CD3和CD4标记的T细胞（CD3+CD4+ T cells），并与血管（由CD31标记）进行区分。

他们惊喜地发现，大脑中确实存在少量但清晰可见的血管外CD3+CD4+ T细胞，这些细胞与血b管在空间上是分离的。在所检查的九个脑区中，这些血管外CD3+CD4+ T细胞的密度在下穹窿器（SFO）中最高。下穹窿器是一个感官脑室旁器（circumventricular organ, CVO），它位于血脑屏障薄弱的区域，是监测血液成分、调节进食、饮水等关键生理功能以及自主神经活动的重要中枢。

除了明确的血管外T细胞，研究人员还观察到一些T细胞与血管直接接触或紧邻，他们称之为血管旁T细胞（vascular adjacent T cells）。这些细胞同样主要集中在下穹窿器（SFO）和脉络丛（choroid plexus）。综合来看，将血管外和血管旁T细胞都考虑在内，下穹窿器（SFO）中的T细胞数量在所有被检查的脑区中最多。

为了进一步验证这些发现是否适用于人类，研究团队获取了无神经系统疾病的已故人类大脑样本。结果令人振奋：在人类大脑中，T细胞同样广泛存在于血管外区域，并且下穹窿器（SFO）也是T细胞密度最高的区域，甚至超过了脉络丛（choroid plexus）。这表明，大脑中存在驻留T细胞并非小鼠特有现象，而是哺乳动物普遍的生理特征。

身份揭秘：脑部T细胞与脑膜T细胞的 基因身份证

既然大脑中存在T细胞，那么它们与大脑周围的脑膜T细胞（meningeal T cells）有什么区别呢？为了回答这个问题，研究团队利用单细胞RNA测序（scRNA-seq）技术，对从小鼠大脑和脑膜中分离出的血管外T细胞进行了深入分析。

他们发现，脑部T细胞在转录组（transcriptomic）层面与脑膜T细胞截然不同，两者在UMAP（Uniform Manifold Approximation and Projection）聚类图上呈现出清晰的分离。脑部T细胞显著高表达与组织驻留（tissue residency）相关的基因，例如CD69、Runx3和CXCR6（趋化因子受体CXCR6），以及TH1细胞（辅助性T细胞1型）特有的基因，如Tbx21（T-bet转录因子）、Cxcr3（趋化因子受体CXCR3）和Ifng（ 干扰素）。这表明脑部T细胞具有更强的组织驻留特性和效应功能。而脑膜T细胞则主要表达幼稚（naive）或样记忆（stem-like memory）T细胞相关的基因，提示它们可能更像是外周循环的T细胞。

此外，在功能上，健康状态下，脑部CD4 T细胞能够强效分泌 干扰素（IFN ），其分泌能力与白色脂肪组织中的CD4 T细胞相当，而远高于脾脏、肺部、淋巴结等其他组织中的T细胞。同时，脑部CD4 T细胞也能表达IL-17A（白细胞介素-17A）。这些结果进一步强调了脑部T细胞的独特性及其在生理稳态中的潜在作用。

在人类脑部，T细胞也高表达CXCR3和CXCR6，这与小鼠大脑中的发现高度一致，再次印证了这些关键特征在不同物种间的保守性。

双轴驱动 肠道与脂肪如何塑造大脑免疫力

脂肪-脑轴：隐秘的T细胞 高速公路

研究团队在发现白色脂肪组织中的T细胞也能强效分泌IFN 后，开始思考：脂肪与大脑之间是否存在某种联系，共同影响T细胞的分布和功能？

他们首先通过高脂饮食（high-fat diet, HFD）来增加小鼠的脂肪组织量。结果显示，高脂饮食小鼠的脂肪和大脑中血管外CD4 T细胞数量显著增加，而脑膜中没有变化。这表明高脂饮食能够促进T细胞在大脑中的定植。

更有趣的是，当小鼠禁食48小时后，脂肪中的T细胞显著减少，但骨髓和大脑中的T细胞数量却显著增加。为了直接追踪T细胞的迁移路径，研究人员利用光转化（photoconvertible）小鼠模型（即在特定光照下，细胞内的荧光蛋白会从绿色转化为红色，从而标记细胞），对白色脂肪组织中的T细胞进行标记。结果显示，最高比例的光转化T细胞（指示来自脂肪的T细胞）在白色脂肪组织和大脑中被检测到，这直接证明了脂肪中的T细胞能够迁移至大脑。

这些发现首次揭示了一个先前未知的 脂肪-脑轴 （fat-brain axis），表明脂肪组织不仅是能量储存库，还能通过T细胞的迁移，直接影响大脑的免疫组成和功能。

肠道-脑轴：微生物的 大脑信使

肠道微生物群（gut microbiota）对宿主生理功能的影响已是热门研究领域，但其是否能直接影响大脑T细胞的建立和维持，仍是一个未解之谜。

研究发现，IFN 和IL-17A分泌型脑部CD4 T细胞在小鼠断奶后立即建立起来，而这种建立需要肠道微生物群的参与。无菌（germ-free, GF）小鼠大脑中缺乏这些T细胞，而正常（specific-pathogen-free, SPF）小鼠则存在。为了验证微生物群的具体影响，研究人员用促TH17细胞的丝状分节菌（segmented filamentous bacteria, SFB）单一化培养无菌小鼠，结果导致其大脑中IFN 和IL-17A分泌型血管外CD4 T细胞显著增加。相反，用清除肠道微生物群则导致大脑中CD4 T细胞普遍减少。这些证据表明，肠道微生物群能够动态调节大脑T细胞的数量和组成。

同样地，光转化实验也证明，肠道中的T细胞能够迁移至大脑，在所有被调查的组织中，特别是大脑中，都发现了肠道光转化T细胞。这些数据共同描绘了一个 肠道-脑轴 （gut-brain axis），表明肠道微生物群不仅影响肠道免疫，还能通过T细胞与大脑进行远距离 对话 。

克隆重叠与CXCR6：精确归巢的 导航系统

如果T细胞可以从肠道和脂肪迁移到大脑，那么这些T细胞是否拥有共同的 身份标签 或者克隆（clone）特异性呢？研究人员通过T细胞受体（TCR）测序（TCR-seq）技术，对来自大脑、脑膜、结肠、淋巴结和血液的T细胞进行了克隆分析。

结果显示，大脑和结肠中的TCR克隆显著扩增，克隆多样性受限，这暗示它们可能受到特定抗原的刺激。更重要的是，大脑中的T细胞与脂肪和结肠中的T细胞在克隆上存在重叠，这意味着它们可能共享相同的抗原特异性。健康人捐献的样本也显示，在肠道和脑脊液（cerebrospinal fluid, CSF）之间存在重叠的TCR克隆，并且脑脊液（CSF）中的T细胞高表达CXCR6。

这一趋化因子受体CXCR6被证明是T细胞在大脑中定植的关键。Cxcr6敲除（Cxcr6 KO）小鼠大脑和白色脂肪组织中的CD4 T细胞数量显著减少，特别是IFN 分泌型细胞，而脑膜中的T细胞数量没有受到影响。收养性共转移实验（adoptive co-transfer experiment）进一步证实，缺乏CXCR6的CD4 T细胞在脑部的定植能力远低于野生型T细胞。此外，研究发现下穹窿器（SFO）中CXCR6的配体CXCL16（chemokine ligand CXCL16）的mRNA表达量最高，这为CXCR6介导的T细胞归巢提供了分子基础，就像一个精确的导航系统，引导这些特殊的T细胞抵达大脑中的 家园 。

行为之谜 大脑T细胞如何调控我们的日常？

IFN ：调控适应性行为的 关键音符

大脑中这些特殊的T细胞是否对我们的日常行为至关重要？为了回答这个问题，研究团队利用一系列行为学范式（behavioral paradigms）进行了测试，包括 新奇抑制性摄食测试 （novelty-suppressed feeding test, NSFT）、尾悬挂测试（tail suspension test）、强迫游泳测试（forced swim test）等。NSFT尤其重要，它通过测量小鼠在陌生环境中接近和品尝食物所需的时间，来反映其动机和适应性行为。

结果发现：

T细胞缺陷：缺乏T细胞的小鼠（TCR 链敲除, Tcrb KO小鼠），表现出对食物的接近时间显著延迟。

IFN 缺陷：缺乏IFN （Ifng KO小鼠）的小鼠也表现出类似的行为缺陷，即在NSFT中接近食物的时间显著延迟。

T-bet缺陷：缺乏T-bet转录因子（T-bet KO小鼠，T-bet是IFN 表达的关键转录因子）的小鼠，同样表现出对食物的接近时间延迟。

IL-17A无影响：而缺乏IL-17A（白细胞介素-17A）的小鼠则未显示出行为缺陷，这表明IFN 而非IL-17A是调控这些行为的关键。

为了进一步验证IFN 在大脑T细胞功能中的关键作用，研究人员进行了过继转移实验。将野生型CD4 T细胞转移到TCR 链敲除小鼠体内可以挽救这种行为缺陷，而IFN 敲除的CD4 T细胞则不能。这暗示IFN 是T细胞在大脑中发挥正常功能所必需的。然而，如果将野生型或IFN 敲除CD4 T细胞转移到IFN 敲除受体小鼠体内，这些T细胞无法在大脑中定植，行为缺陷也未能被挽救。这表明IFN 无论是T细胞内在的表达，还是来自其他细胞的外源性分泌，都对这些细胞在大脑中的建立和诱导行为改变至关重要。

综合来看，IFN 分泌型CD4 T细胞对维持大脑的正常功能和适应性行为至关重要。

IFN 的 对话者 ：星形胶质细胞的独特角色与性别差异

那么，大脑中是哪些驻留的细胞对IFN 信号做出响应，并介导这些T细胞对行为的影响呢？研究人员通过条件性敲除IFN 受体（Ifngr1）来探究不同脑细胞类型的作用。

他们首先对小胶质细胞（microglia）特异性IFN 受体敲除（Ifngr1f/fCx3cr1-cre）小鼠进行了行为测试。结果显示，这些小鼠在行为测试中未显示出学上的显著变化。这表明小胶质细胞并非IFN 调控行为的主要响应细胞。

然而，当研究人员对星形胶质细胞（astrocytes）特异性IFN 受体进行敲除（Ifngr1f/fGfap-cre）时，他们发现了惊人的性别差异。星形胶质细胞IFN 受体敲除的雄性小鼠表现出与缺乏大脑T细胞的小鼠类似的行为缺陷，而雌性小鼠则没有。进一步的流式细胞术（FACS）分析发现，IFN 敲除的雄性小鼠大脑中星形胶质细胞的频率显著降低，而雌性小鼠则没有这种现象。这提示IFN 通过星形胶质细胞调控行为存在性别差异，这与已知神经元和星形胶质细胞发育中的性别二态性（sexual dimorphism）机制相符。

相比之下，神经元（neurons）特异性IFN 受体敲除（Ifngr1f/fNestin-cre）小鼠在行为上没有明显差异。

这些结果表明，IFN 对星形胶质细胞的功能和行为调控具有重要影响，且存在性别特异性。这为我们理解大脑免疫与行为之间的精细调控机制打开了新的大门。

开启神经免疫学的新篇章

这项开创性研究首次明确指出，健康大脑中存在一群肠道和脂肪来源的、IFN 分泌型CD4 T细胞，它们集中定居于下穹窿器（SFO）这一关键神经内分泌通讯中枢，并通过 肠-脑轴 和 脂肪-脑轴 精妙地调控中枢神经系统稳态和适应性行为。

这一发现不仅彻底改变了我们对大脑 免疫豁免 的传统认知，更揭示了免疫系统与神经系统之间，以及外周组织与大脑之间，在生理稳态维护中的复杂且深远的互作网络。过去，我们认为肠道和脂肪只与消化和能量代谢相关，而大脑负责思考和行为。现在，我们看到了一个全新的、动态的 生态系统 ，其中T细胞充当着信使，将身体各处的 信息 传递给大脑，从而影响我们的身心健康。

这项研究为理解淋巴细胞在神经系统疾病中的潜在作用奠定了基础。例如，在症（multiple sclerosis）、（Alzheimer s disease）、（Parkinson s disease）以及各种神经精神疾病中，炎症和免疫失调扮演着重要角色。如果这些常驻T细胞在疾病状态下功能异常，或者它们的数量和组成发生改变，是否会加剧疾病的进程，或者它们本身能否被调控以达到治疗目的？

未来，我们需要更深入地探究这些脑部T细胞识别的特异性抗原、它们精确的分子机制，以及肠道微生物群和脂肪组织如何塑造这些T细胞。同时，在不同生理状态下（包括疾病和性别差异），这些脑部T细胞在中枢神经系统稳态中的作用也亟待阐明。

这项研究犹如推开了一扇通往全新领域的大门，邀请我们重新审视大脑的边界，理解免疫系统在维护我们健康、思维和行为方面所扮演的更广阔而深远的 幕后 角色。也许有一天，通过调节肠道微生物群或脂肪组织，我们就能影响大脑健康，甚至改善神经系统疾病。这听起来是不是非常酷？

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