BMC Med：肠道里的抗癌帮手——普拉梭菌助力免疫治疗，丁酸为自然杀伤/T细胞淋巴瘤按下暂停键

BMC Med：肠道里的抗癌帮手——普拉梭菌助力免疫治疗，丁酸为自然杀伤/T细胞淋巴瘤按下暂停键

来源：100医药网 2025-07-04 09:40

普拉梭菌通过其代谢物丁酸增强抗肿瘤免疫反应，与抗PD-L1单抗联合能有效抑制自然杀伤/T细胞淋巴瘤生长，还可改善抗生素对该疗法的不良影响，为治疗提供了新型益生菌策略。

在我们身边，有一种名为自然杀伤/T细胞（NKTCL）的，它具有高度侵袭性，预后较差。尽管检查点阻断（ICB）疗法在多种癌症治疗中展现出成效，但在NKTCL患者中，其疗效个体差异大，多数患者获益有限。而肠道菌群在调节人体免疫、代谢等方面作用显著，近年来研究发现其对癌症免疫监视和免疫治疗反应也有重要影响。

近期，发表在BMC Med上的一项研究Faecalibacterium prausnitzii promotes anti-PD-L1 efficacy in natural killer/T-cell lymphoma by enhancing antitumor immunity，为NKTCL的治疗带来了新的思路。

该研究通过建立NKTCL同基因荷瘤小鼠模型，探究了普拉梭菌（F. prausnitzii）与抗PD-L1单克隆抗体（mAb）联合使用的效果。结果显示，二者联合能有效抑制肿瘤生长，这主要归功于普拉梭菌产生的代谢物丁酸。

普拉梭菌衍生的丁酸在增强ICB疗法疗效中起到关键作用。它能增强抗反应，具体表现为降低肿瘤微环境中PD-L1的表达，同时增加细胞毒性CD8+T细胞的水平。WB分析表明，普拉梭菌的培养上清液和丁酸能有效抑制JAK-STAT通路，同时下调三种人类NKTCL细胞系（KHYG-1、NKYS和YT）中PD-L1的表达，这提示丁酸通过抑制JAK-STAT通路在降低PD-L1表达方面发挥关键作用。流式细胞术分析也观察到，经丁酸处理的NKTCL中PD-L1表达显著降低，在小鼠模型中，丁酸与抗PD-L1 mAb联合处理比单独使用两者更能显著降低PD-L1表达。

图 1：普拉梭菌与抗PD-L1疗法在抑制自然杀伤/T中的协同作用

图 2：普拉梭菌衍生的丁酸与PD-L1阻断剂具有协同抑瘤作用

图 3：丁酸通过抑制JAK-STAT通路下调PD-L1表达

进一步研究发现，丁酸与抗PD-L1 mAb联合使用时，肿瘤微环境和脾脏中细胞毒性CD8+T细胞的频率显著增加，CD8+/CD4+T细胞比例也更高。ELISA结果显示，肿瘤和脾脏组织匀浆中干扰素- （IFN- ）水平升高，而Foxp3水平未受明显影响。多重免疫组织化学分析也支持了丁酸与抗PD-L1 mAb联合使用能增强抗肿瘤反应的观察结果。

图 4：丁酸与抗PD-L1单克隆抗体的协同抗肿瘤反应与增强的抗肿瘤免疫相关

考虑到在临床的广泛应用及其对肠道菌群的影响，研究还探究了抗生素预处理对治疗效果的影响。结果发现，预先使用抗生素会显著降低抗PD-L1 mAb的疗效，但补充普拉梭菌可减轻抗生素的负面影响，并恢复荷瘤小鼠紊乱的肠道菌群。16S rRNA基因测序显示，抗生素处理使小鼠肠道菌群的 多样性降低、 多样性增加，而普拉梭菌补充显著促进了肠道微生物结构的恢复，包括增加 多样性、减少样本间的Bray-Curtis距离，使微生物组成更接近未使用抗生素的小鼠。在属水平上，抗生素预处理导致埃希氏菌（Escherichia）和洪加特拉菌（Hungatella）丰度增加，而利吉尔乳杆菌（Ligilactobacillus）、乳杆菌（Lactobacillus）、毛螺菌科NK4A136群（Lachnospiraceae_NK4A136_group）和阿利斯提普斯菌（Alistipes）丰度降低，而补充普拉梭菌改善了这些微生物的紊乱状况，有助于提高ICB治疗的疗效。

图 5：普拉梭菌补充可改善抗生素对抗PD-L1疗法的不良影响

图 6：普拉梭菌可调节荷瘤小鼠中抗生素诱导的肠道菌群失调

总的来说，这项研究揭示了普拉梭菌在增强NKTCL中ICB疗法疗效方面的潜力。它通过其代谢物丁酸发挥作用，不仅能直接影响肿瘤细胞的相关通路和分子表达，还能调节抗肿瘤免疫反应，同时在抗生素导致肠道菌群紊乱时，也能起到改善作用。这为NKTCL的治疗提供了一种以肠道益生菌为中心的新型治疗策略，有望为临床治疗带来新的突破，让更多NKTCL患者从中受益，改善疾病预后。（100yiyao.com）

参考文献：

Shi Z, Jiang W, Li H, et al. Faecalibacterium prausnitzii promotes anti-PD-L1 efficacy in natural killer/T-cell lymphoma by enhancing antitumor immunity.BMC Med. 2025;23(1):387. Published 2025 Jul 1. doi:10.1186/s12916-025-04230-8

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