Nature Medicine：东南大学柴人杰团队等发布AAV基因治疗跨年龄遗传性耳聋患者的多中心临床试验结果

Nature Medicine：东南大学柴人杰团队等发布AAV基因治疗跨年龄遗传性耳聋患者的多中心临床试验结果

来源：生物世界 2025-07-04 09:37

该研究报道了 AAV 基因疗法在 1.5-23.9 岁跨年龄段的OTOF 基因突变导致的常染色体隐性遗传性耳聋9型（DFNB9）患者群体中表现出良好的长期安全性和有效性。

耳聋是人类最常见的感官障碍，先天性耳聋影响了全世界大约 2600 万人，其中高达 60% 的病例是由基因突变引起。常染色体隐性遗传耳聋9型（DFNB9），是由编码耳畸蛋白（Otoferlin）的OTOF基因突变导致的感音神经性耳聋，占遗传性耳聋的 2%-8%。耳畸蛋白能使内耳毛细胞响应声音刺激而释放神经递质，激活听觉神经元，当其功能受损时，声音信号将无法被传达到大脑，从而导致感音神经性耳聋。

此前，复旦大学附属眼耳鼻喉科医院舒易来教授、东南大学附属中大医院柴人杰教授等已经在低龄儿童患者中证实了AAV 基因治疗能够安全且有效地恢复DFNB9 患者的听力，相关研究发表于《》、Nature Medicine、Advanced Science等期刊。但还有一些关键科学问题亟待解答 大龄DFNB9患者是否能够受益于 AAV 基因疗法？是否存在最佳治疗年龄窗口？

2025 年 7 月 2 日，东南大学附属中大医院柴人杰教授联合加州大学欧文分校曾凡钢教授，山东省第二人民医院（山东省耳鼻喉医院）徐磊教授，南京大学医学院附属鼓楼医院高下教授、华中科技大学同济医学院附属协和医院孙宇教授、第四军医大学西京医院查定军教授、瑞典卡罗林斯卡大学医院段茂利教授，在国际顶级医学期刊Nature Medicine上发表了题为：AAV gene therapy for autosomal recessive deafness 9: a single-arm trial的研究论文。

该研究报道了AAV基因疗法在1.5-23.9岁跨年龄段的OTOF基因突变导致的常染色体隐性遗传性耳聋9型（DFNB9）患者群体中表现出良好的长期安全性和有效性，并揭示了5-8岁可能是最佳干预窗口期，这一发现具有重要的临床指导价值。

在这项最新研究中，研究团队在中国的五个医学中心对 10 名年龄在 1.5-23.9 岁之间的常染色体隐性遗传耳聋9型（DFNB9）患者进行了一项使用Anc80L65 衣壳的 AAV-OTOF基因治疗的单臂临床试验。临床试验的主要终点指标为 5 年内的安全性和耐受性，次要终点指标评估听觉功能。

对 10 名随访了 6-12 个月的患者（其中包括 1 名接受了两次注射治疗的患者）的初步研究结果表明，该 AAV-OTOF基因疗法耐受性和安全性良好，共出现 162 起 1/2 级不良事件，中性粒细胞百分比降低是最常见的不良事件（在 162 例中有 16 例）。

所有 10 名患者均接受了至少 6 个月的随访，他们的平均纯音听阈从基线的 106 分贝改善至 52 分贝（正常谈话时的音量水平）。其他次要终点指标也显示出类似改善，包括平均点击声听觉脑干反应（ABR）阈值、短纯音 ABR 阈值和听觉稳态反应（分别从 101 分贝改善至 48 分贝、91分贝改善至 57 分贝、80 分贝改善至 64 分贝）。

研究团队进一步评估了听力改善的时间进程及影响因素。结果显示，该 AAV 基因治疗起效迅速，仅用1 个月就实现了大部分患者（62%）整体听力的改善。治疗后6个月内，部分儿童患者实现了正常的听觉功能（ 20 分贝），青少年和成年患者在的平均纯音听阈分别改善了46 分贝和36 分贝，其中两名患者实现接近正常的言语感知能力。这些表明，虽然听觉通路可塑性随年龄增长递减，但 AAV 基因治疗在青少年及成年患者仍有显著疗效。在患者个体层面上，点击声与短纯音刺激的听觉脑干反应（ABR）阈值能可靠预测 4 个月后的行为纯音平均听阈，但稳态听觉反应则无此预测作用。

此外，该研究还观察到，AAV 基因治疗效果与患者的年龄相关，5-8 岁儿童的治疗效果最佳，这可能源于幼年听觉系统可塑性窗口期，为后续临床试验的分层设计提供了依据。

总的来说，这些初步临床试验结果表明，AAV-OTOF基因治疗在从幼儿期到成年期的患者中是安全且耐受性良好的。这项研究不仅扩展了DFNB9 患者的基因治疗窗口，还揭示了治疗的最佳年龄范围，可用于指导临床干预时间和策略制定。该临床试验仍在进行中，以长期随访并确认其长期安全性和有效性。

值得一提的是，2025 年 3 月，柴人杰教授、曾凡钢教授、徐磊教授、齐洁玉副教授在国际顶尖医学期刊《柳叶刀》（The ）发表了题为：OTOF-Related Gene Therapy: A New Way but a Long Road Ahead的学术通讯（Correspondence），系统总结了针对 OTOF基因突变导致的遗传性耳聋的基因治疗临床进展，深入探讨了其技术挑战与未来方向，并介绍了团队开展的临床试验中一名 23.9 岁患者取得了令人鼓舞的听觉恢复效果，这是首次在成年耳聋患者中恢复听觉，表明了即使是患有 OTOF相关耳聋的成年患者，也能从基因治疗中获益。

柴人杰教授、曾凡钢教授、徐磊教授、高下教授、孙宇教授、查定军教授、段茂利教授为Nature Medicine论文的共同通讯作者；北京理工大学齐洁玉副教授，东南大学附属中大医院张李燕博士后、陆玲教授、谈方志副研究员、博士生陆宜成、南京大学医学院附属鼓楼医院程诚助理研究员为共同第一作者。

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