Nature：有望实现体内造血干细胞基因治疗

来源：BioArt 2025-07-07 13:59

本研究开创性地发现并利用了新生儿期造血干细胞从肝脏向骨髓迁移的独特生物学窗口，通过工程化改造的抗吞噬慢病毒载体（CD47high-LV）首次实现了高效的体内造血干细胞基因治疗。

基因治疗领域近年来取得了突破性进展，特别是在造血系统遗传疾病的治疗方面。目前，基于慢病毒载体的体外基因治疗策略已经在多种严重遗传性疾病中展现出显著疗效，包括腺苷脱氨酶缺乏导致的严重联合免疫缺陷症（ADA-SCID）等。这些成功案例为遗传病患者带来了新的治疗希望，部分疗法已经获得监管机构批准并进入临床应用阶段。然而，现有的体外基因治疗方法仍然面临着几个关键性挑战，严重限制了该技术的广泛应用和治疗效果。

首先，患者在接受治疗前需要进行高强度化疗预处理，通常使用白消安等骨髓清除性药物。这种预处理虽然为基因修饰的造血干细胞腾出了骨髓空间，但其毒副作用不容忽视，包括严重的骨髓抑制、感染风险增加，以及潜在的长期并发症如不育和继发恶性肿瘤等。其次，体外操作过程复杂且成本高昂，需要采集患者造血干细胞后进行体外培养、基因修饰和扩增，这一系列操作不仅增加了治疗费用，还可能导致细胞损伤和功能丧失。此外，许多遗传代谢性疾病需要多组织协同修复才能达到理想治疗效果，而目前的体外基因治疗主要靶向造血系统，对其它受累组织的修复能力有限。

近日，意大利圣拉斐尔科学研究所Luigi Naldini和Michela Milani在Nature期刊上发表题为In vivohaemopoietic stem cell gene therapy enabled by postnatal trafficking的研究论文，开创性地利用新生儿期造血干细胞从肝脏向骨髓迁移的生物学特性，通过抗吞噬慢病毒载体实现高效体内基因治疗，在多种遗传性血液疾病模型中取得突破性疗效，为临床转化提供了新范式。

为克服这些限制，研究者开始探索体内基因治疗这一创新策略。该策略的核心思想是通过静脉注射基因治疗载体，直接在体内靶向造血干细胞进行基因修饰，从而避免体外操作和化疗预处理带来的各种问题。然而，在成年个体中实施这一策略面临重大技术障碍，因为成熟的造血干细胞主要定位于骨髓微环境，在外周血中数量极少，导致载体难以有效转导目标细胞。本研究基于对造血发育生物学的深入理解，即新生儿期存在独特的 造血干细胞迁移窗口 ，这为突破体内基因治疗的技术瓶颈提供了重要线索。

作者团队首先通过精细的发育生物学分析，揭示了造血干细胞在出生后的动态分布规律。利用高参数流式细胞术，对不同发育阶段（包括新生、1周龄、2周龄和成年）小鼠的骨髓、外周血、肝脏和脾脏中的造血干细胞进行了定量分析，特别关注了Lin-KIT+SCA-1+细胞群体的变化特征，证实了新生小鼠外周血中的造血干细胞数量是成年小鼠的10倍以上，这种数量优势在出生后2周内持续存在。此外，还精确描绘了这些细胞从胎儿造血器官向骨髓迁移的时空动态。

进一步作者团队开发了多项创新性技术来提高转导效率。其中最具突破性的是CD47high慢病毒载体系统，该载体表面具有高水平的CD47分子（一种 别吃我 信号），能够有效逃避免疫系统的清除。还设计了多种组织特异性启动子系统，包括广泛表达的PGK启动子和肝脏特异性表达的ET启动子，以满足不同疾病治疗的需求。

其次，本研究还在三种具有代表性的遗传疾病模型中测试了治疗方案的疗效，包括免疫缺陷、骨髓衰竭和骨代谢异常等不同类型的疾病。在ADA-SCID模型中，采用广谱表达载体的治疗组获得了71%的存活率，显著优于对照组。深入机制研究发现，这一成功不仅依赖于造血系统的基因校正，肝脏细胞的解毒功能也起到了关键作用。范可尼贫血模型的研究结果更为惊人，在DNA损伤剂诱导的骨髓衰竭压力下，基因校正的造血干细胞显示出强大的选择性优势，载体拷贝数从初始的0.1上升到治疗后的1.0，几乎完全重建了正常的造血系统。虽然在骨硬化症模型中治疗效果相对有限，但这主要与疾病进展速度过快有关，而非技术本身的局限性。

最后，分析了人类新生儿与成人的比较数据，结果显示人类新生儿外周血中的造血干细胞数量同样显著高于成人。这一发现具有重要的临床意义，它不仅验证了动物实验结果的转化价值，还为未来开展新生儿期基因治疗的临床试验提供了理论依据。

综上所述，本研究开创性地发现并利用了新生儿期造血干细胞从肝脏向骨髓迁移的独特生物学窗口，通过工程化改造的抗吞噬慢病毒载体（CD47high-LV）首次实现了高效的体内造血干细胞基因治疗。在三种典型遗传性血液疾病模型（ADA-SCID、范可尼贫血、骨硬化症）中，该策略不仅克服了传统体外基因治疗需骨髓清除和体外操作的瓶颈，更在范可尼贫血模型中展现出基因校正细胞的自然选择性优势，实现近乎完全的造血系统重建。研究进一步证实人类新生儿同样存在循环造血干细胞高峰期的转化医学特征，为临床应用于早发型遗传病提供了明确的理论和技术基础。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41586-025-09070-3

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