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Cell Rep Med:癌症诊断新突破!细胞外囊泡“巨无霸”成为液体活检的黄金标记物

来源:100医药网 2025-07-09 09:15

该研究打破细胞外囊泡越小越有价值的传统认知,彰显 LOs 作为 “分子集装箱” 的三重价值:为代谢异常肿瘤提供新型生物标志物、为稀有细胞外囊泡亚群分析建立新范式、动态监测耐药演变。

全球癌症病例数不断攀升,据世界卫生组织(WHO)统计,2023 年新增癌症病例超 2000 万。前列腺癌、乳腺癌、神经胶质瘤分别位居男性、女性及神经系统肿瘤发病率之首。传统组织活检因侵入性和时空局限性,难以满足转移性癌症动态监测需求。液体活检技术凭借无创、可重复优势成为研究热点,但现有技术对循环肿瘤 DNA(ctDNA)检测灵敏度在早期癌症仅 50%-70%,且无法反映肿瘤微环境动态变化。

细胞外囊泡(EVs)尤其是直径超 1 微米的大型原癌小体(LOs),因其富含蛋白质、RNA 和 DNA,被视为癌症诊断的 分子集装箱 。研究显示,晚期前列腺癌患者血液中 LOs 数量是健康人的 30 倍,与转移灶负荷呈正相关。但因 LOs 在传统超速离心流程中易被丢弃,其分子特征与临床价值长期未被阐明。

近日,西达赛奈医学中心等机构的科学家在《Cell Reports Medicine》发表题为 Extracellular vesicle heterogeneity through the lens of multiomics 的研究,运用多组学技术首次系统揭示 LOs 作为跨癌种液体活检标志物的潜力。

研究人员优化分离流程,发现 LOs 主要富集在低速离心(2,800g)组分而非传统的中速(10,000g)组分。通过比较前列腺癌(PC3)、胶质瘤(U87)、乳腺癌(MDA-MB-231)细胞系 EVs,并结合 20 例转移性前列腺癌患者血浆样本,首次构建 LOs 蛋白质 - 转录组联合图谱。

研究取得多项突破:一是建立 LOs 特异性分离方案,使回收率提升 3 倍;二是证实 LOs 富含线粒体成分,可作为能量代谢异常 分子哨兵 ;三是发现 LOs 表面蛋白与激素治疗耐药显著相关。

大型原癌小体在低速段要比在中速段更为明显

具体而言,物理分离阶段,通过差速离心结合碘克沙醇密度梯度纯化分离 LOs 与小型 EVs(S-EVs),电镜证实 2.8K 组分囊泡直径(1.5-10 m)显著大于 100K 组分( 200nm)。蛋白组学分析采用 SWATH-MS,在患者血浆 LOs 中鉴定出 2,933 种蛋白质,其中 56.6% 为跨癌种共有标志物。转录组学分析利用单囊泡 RNA 测序揭示 LOs 特异性富集线粒体转录本(如 MT-CO1),含量是 S-EVs 的 8 倍。临床验证通过前列腺癌转录组图谱(PCTA)数据库发现,TOMM40、ATP5B 等 7 种 LOs 标志物在转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)中表达量较局限性癌提升 4.2 倍。

此外,线粒体蛋白(HSPD1、HSPA5)和 ER 蛋白(RPN2)在 LOs 中富集度达 S-EVs 的 15 倍,质膜蛋白(CD9、ITGB1)则主要存在于 S-EVs。血浆 LOs 中检测到的 39 种表面蛋白(如 CD44、CD9)与激素治疗耐药显著相关(p 0.01),CD44 高表达患者无进展生存期缩短 67%。相较于全血浆检测,LOs 富集使癌症相关蛋白检出率提升 51.2%,信噪比提高 8 倍。动物模型证实,抑制 LOs 关键酶 DDHD2 能显著延缓肿瘤转移(p=0.003)。

该研究打破细胞外囊泡越小越有价值的传统认知,彰显 LOs 作为 分子集装箱 的三重价值:为代谢异常肿瘤提供新型生物标志物、为稀有细胞外囊泡亚群分析建立新范式、动态监测耐药演变,其中 CD44/ATP5B 组合预测 mCRPC 的 AUC 达 0.89。未来,研究人员将探索 LOs 细胞来源机制及其与 CTC 协同诊断价值,基于表面标志物的免疫捕获技术有望使 LOs 检测成为临床常规项目。(100yiyao.com)

参考文献:

Taylon F. Silva,Elizabeth Hutchins,Wenyan Zhao, et al. , Cell Reports Medicine (2025). DOI:10.1016/j.xcrm.2025.102161

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