Nature系列综述：CAR-T在自身免疫疾病中异军突起，将面临哪些挑战？

来源：生物世界 2025-07-09 12:05

CAR-T 从肿瘤领域“跨界”来的自身免疫疾病领域，正在改写其治疗规则。开发更多靶点或双靶点组合，覆盖更广的 B 细胞谱系能够减少 CAR-T 细胞疗法的脱靶风险，提高安全性和有效性。

细胞疗法已在血液领域取得显著效果，正在扩展至实体瘤、感染性疾病以及自身疾病的临床试验。

近年来，中外学者利用 CAR-T 细胞疗法成功治疗了包括系统性红斑、特发性炎性肌病、、症在内的多种自身免疫疾病。CAR-T 细胞治疗自身免疫病也入选了 Science 2024 年度十大科学突破。

在产业界，CAR-T细胞疗法也已进入爆发前夜。2025 年6月30日，艾伯维以21亿美元现金收购了CAR-T 细胞疗法开发公司Capstan，该公司目前有一款in vivoCAR-T 细胞疗法用于治疗自身免疫疾病，目前处于临床 1 期。而在今年3月中旬，阿斯利康以10亿美元价格收购 CAR-T 细胞疗法开发公司EsoBiotec时，就已经给市场带来惊喜。现在，艾伯维给出的翻倍收购价更是让产业界看到了CAR-T（尤其是in vivoCAR-T）更大的发展空间。

CAR-T 细胞疗法在自身免疫疾病中的应用，始于德国埃尔朗根-纽伦堡大学的Georg Schett教授，2021 年，他领导的团队首次使用CAR-T 细胞疗法成功治疗了一位复发/难治性系统性红斑狼疮（SLE）患者，开启了 CAR-T 细胞疗法的全新方向。

近期，Georg Schett教授在 Nature 旗下综述期刊Nature Reviews Rheumatology上发表了一篇题为：Advancements and challenges in CAR T cell therapy in autoimmune diseases的综述论文。

该综述全面了CAR-T 细胞疗法在自身免疫疾病中的进展和挑战，包括哪些自身免疫疾病适用于CAR-T？适用的靶点有哪些？在安全性、有效性和患者方面还有些哪些问题值得考虑？

众所众知，CAR通过基因工程插入免疫细胞，胞外区域由单个免疫球蛋白可变链组成，用于抗原结合，胞内区域激活效应细胞。目前，在自身免疫疾病治疗方案中，大多选择患者的自体T细胞，CAR通过慢病毒载体引入。

新的CAR构建体正在开发中，目的是选择性清除表达特定抗原的B细胞。输注后，CAR-T细胞迅速结合并杀死自身免疫疾病中的病理性B细胞，并进行初始扩增。与此同时，CAR-T细胞还可以连续有效地结合靶细胞，并进行消灭。

自身免疫疾病中CAR-T载体构建

CAR-T可以深度耗竭B细胞。B细胞的耗竭不仅有利于消除产生自身抗体的浆母细胞，还可以通过废除B细胞的抗原呈递功能和细胞因子调节疾病炎症。因此，CAR-T细胞疗法在发病核心为B细胞和自身抗体的自身免疫疾病中可能会有意想不到的效果，比如系统性红斑狼疮、特发性炎症性肌病、系统性硬化症等。

对于、炎症性肠病、脊柱等由异常T细胞激活以及IL-23、IL-17介导的炎症导致的自身免疫疾病，CAR-T 细胞难以作出响应，可能需要更合适的细胞疗法，比如Treg细胞或间充质的移植。

评估CAR-T细胞疗法的效果，不仅取决于疾病的生理学机制，还取决于是否存在可测量且可靠的临床终点。例如多发性硬化症患者需要数年时间才能证明疾病发作减少或消失，长时间的研究颇具挑战性。

CAR-T靶点选择同样重要。现在大多数治疗自身免疫疾病的CAR-T 细胞靶向CD19 或BCMA。CD19对B细胞谱系具有高度特异性，在整个B细胞分化途径中表达。BCMA在成熟B细胞群中优先表达，包括记忆B细胞、浆母细胞和浆细胞，可能更具优势。

CD38也是CAR-T值得关注的靶点，在浆细胞、早期B细胞、T细胞亚群和NK细胞上表达，可提供不同的靶细胞谱。靶向CD38不影响成熟B细胞，而是靶向抗体产生的细胞，在清除早期分化阶段的B细胞方面有优势。

总的来说，CAR-T从肿瘤领域 跨界 来的自身免疫疾病领域，正在改写其治疗规则。开发更多靶点或双靶点组合，覆盖更广的B细胞谱系能够减少CAR-T 细胞疗法的脱靶风险，提高安全性和有效性。

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