Nature系列综述:CAR-T在自身免疫疾病中异军突起,将面临哪些挑战? |
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来源:生物世界 2025-07-09 12:05
CAR-T 从肿瘤领域“跨界”来的自身免疫疾病领域,正在改写其治疗规则。开发更多靶点或双靶点组合,覆盖更广的 B 细胞谱系能够减少 CAR-T 细胞疗法的脱靶风险,提高安全性和有效性。细胞疗法已在血液领域取得显著效果,正在扩展至实体瘤、感染性疾病以及自身疾病的临床试验。
近年来,中外学者利用 CAR-T 细胞疗法成功治疗了包括系统性红斑、特发性炎性肌病、、症在内的多种自身免疫疾病。CAR-T 细胞治疗自身免疫病也入选了 Science 2024 年度十大科学突破。
在产业界,CAR-T细胞疗法也已进入爆发前夜。2025 年6月30日,艾伯维以21亿美元现金收购了CAR-T 细胞疗法开发公司Capstan,该公司目前有一款in vivoCAR-T 细胞疗法用于治疗自身免疫疾病,目前处于临床 1 期。而在今年3月中旬,阿斯利康以10亿美元价格收购 CAR-T 细胞疗法开发公司EsoBiotec时,就已经给市场带来惊喜。现在,艾伯维给出的翻倍收购价更是让产业界看到了CAR-T(尤其是in vivoCAR-T)更大的发展空间。
CAR-T 细胞疗法在自身免疫疾病中的应用,始于德国埃尔朗根-纽伦堡大学的Georg Schett教授,2021 年,他领导的团队首次使用CAR-T 细胞疗法成功治疗了一位复发/难治性系统性红斑狼疮(SLE)患者,开启了 CAR-T 细胞疗法的全新方向。
近期,Georg Schett教授在 Nature 旗下综述期刊Nature Reviews Rheumatology上发表了一篇题为:Advancements and challenges in CAR T cell therapy in autoimmune diseases的综述论文。
该综述全面了CAR-T 细胞疗法在自身免疫疾病中的进展和挑战,包括哪些自身免疫疾病适用于CAR-T?适用的靶点有哪些?在安全性、有效性和患者方面还有些哪些问题值得考虑?
众所众知,CAR通过基因工程插入免疫细胞,胞外区域由单个免疫球蛋白可变链组成,用于抗原结合,胞内区域激活效应细胞。目前,在自身免疫疾病治疗方案中,大多选择患者的自体T细胞,CAR通过慢病毒载体引入。
新的CAR构建体正在开发中,目的是选择性清除表达特定抗原的B细胞。输注后,CAR-T细胞迅速结合并杀死自身免疫疾病中的病理性B细胞,并进行初始扩增。与此同时,CAR-T细胞还可以连续有效地结合靶细胞,并进行消灭。
自身免疫疾病中CAR-T载体构建
CAR-T可以深度耗竭B细胞。B细胞的耗竭不仅有利于消除产生自身抗体的浆母细胞,还可以通过废除B细胞的抗原呈递功能和细胞因子调节疾病炎症。因此,CAR-T细胞疗法在发病核心为B细胞和自身抗体的自身免疫疾病中可能会有意想不到的效果,比如系统性红斑狼疮、特发性炎症性肌病、系统性硬化症等。
对于、炎症性肠病、脊柱等由异常T细胞激活以及IL-23、IL-17介导的炎症导致的自身免疫疾病,CAR-T 细胞难以作出响应,可能需要更合适的细胞疗法,比如Treg细胞或间充质的移植。
评估CAR-T细胞疗法的效果,不仅取决于疾病的生理学机制,还取决于是否存在可测量且可靠的临床终点。例如多发性硬化症患者需要数年时间才能证明疾病发作减少或消失,长时间的研究颇具挑战性。
CAR-T靶点选择同样重要。现在大多数治疗自身免疫疾病的CAR-T 细胞靶向CD19 或BCMA。CD19对B细胞谱系具有高度特异性,在整个B细胞分化途径中表达。BCMA在成熟B细胞群中优先表达,包括记忆B细胞、浆母细胞和浆细胞,可能更具优势。
CD38也是CAR-T值得关注的靶点,在浆细胞、早期B细胞、T细胞亚群和NK细胞上表达,可提供不同的靶细胞谱。靶向CD38不影响成熟B细胞,而是靶向抗体产生的细胞,在清除早期分化阶段的B细胞方面有优势。
总的来说,CAR-T从肿瘤领域 跨界 来的自身免疫疾病领域,正在改写其治疗规则。开发更多靶点或双靶点组合,覆盖更广的B细胞谱系能够减少CAR-T 细胞疗法的脱靶风险,提高安全性和有效性。
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