Cell：告别“单兵作战”！SPIDR技术开启“联合作战”新纪元，一次实验看清数十种RNA调控蛋白的“社交网络”

在我们的每一个细胞内部，都存在一个繁忙得令人难以置信的 微缩城市 。在这个城市里，基因（DNA）是储存在中央档案馆里的终极蓝图，而信使RNA（messenger RNA, mRNA）则是从蓝图中复印出的施工指令，被派送到遍布细胞质的 建筑工地 核糖体（ribosome）上。在那里，蛋白质（protein） 这座城市的真正建设者、者和劳动者 被精确地制造出来。然而，这张施工指令并非下发后就一成不变。在它从 档案馆 （细胞核）到 工地 （细胞质）的漫长旅途中，会遇到一群至关重要的 现场监理 RNA结合蛋白（RNA-binding proteins, RBPs）。

这些RBP就像是贴在施工指令上的五彩斑斓的 便利贴 ，上面写着各种批注： 这里加急 、 这段暂缓 、 此处剪切 、 这条指令作废 。它们精细地调控着RNA的剪接、出核、定位、稳定性乃至最终的翻译效率。可以说，细胞内几乎所有关键的生命活动，都离不开RBP与RNA之间复杂而动态的相互作用。据估计，人类基因组中高达30%的蛋白质可能都具备与RNA结合的能力。这个庞大的 RBP宇宙 构成了一个巨大的、尚待探索的调控网络，其复杂性远超我们想象。

然而，想要绘制出这个网络的详尽地图，一直以来都是分子生物学领域的一大挑战。传统的 钓鱼 方法，如交联沉淀后测序（Crosslinking and Immunoprecipitation followed by sequencing,CLIP），虽然功能强大，但每次实验只能 钓 一种特定的RBP，好比一次只能追踪城市里一个人的社交关系。想要了解成百上千种RBP在特定细胞状态下的全部 社交网络 ，就需要进行成百上千次独立的实验，这不仅耗时耗力、成本高昂，更需要海量的细胞作为 鱼塘 ，对于珍贵的原代细胞或临床样本而言，这几乎是不可能完成的任务。

我们是否能拥有一种 天罗地网 式的技术，一次性捕获细胞内数十乃至上百种RBP与它们结合的RNA靶标，以前所未有的效率和分辨率，为我们揭示这个 黑箱 中的秘密？

近日，发表在《Cell》上的一篇题为 SPIDR enables multiplexed mapping of RNA-protein interactions and uncovers a mechanism for selective translational suppression upon cell stress 的研究，给出了一个响亮的回答。

研究人员开发了一种名为SPIDR（Split-and-pool Identification of RBP Targets，分池合并式RBP靶标鉴定技术）的革命性方法，不仅成功实现了对数十种RBP靶标的同时、高分辨率作图，还借此揭示了细胞在面临压力时，如何巧妙地选择性 关闭 部分蛋白质生产线的深层机制。