北京大学发表腺相关病毒方面的最新Cell论文

来源：生物世界 2025-07-16 10:31

腺相关病毒（AAV）是目前最常用的体内基因治疗载体，已获准用于治疗包括色素性视网膜炎、脊髓性肌萎缩症、杜氏肌症和等在内的多种疾病。

这些人类基因疗法的临床成功取决于腺相关病毒（AAV）能否安全有效地转导到多种组织。然而，剂量相关的毒性甚至死亡，以及高剂量相关的转基因表达显著减弱，促使人们深入理解 AAV 与宿主的相互作用的分子机制。

2025 年 7 月 14 日，北京大学生命科学学院苏晓东教授、悉尼大学Charles G. Bailey、John E.J. Rasko等作为共同通讯作者，在国际顶尖学术期刊Cell上发表了题为：Analternate receptor for adeno-associated viruses的研究论文。

该研究发现了一种腺相关病毒（AAV）的替代受体 AAVR2（CPD），其在缺乏 AAVR 的情况下，可恢复 E 分支 AAV（包括 AAV8）的转导作用，并为未分类的 AAV11 和 AAV12 提供了一条独立于 AAVR 的专属进入通道。此外，研究团队过表达了一个最小的功能性 AAVR2（miniAAVR2）以增强体内 AAV 转导，从而使低剂量的 AAV也能达到相似的疗效。

目前，腺相关病毒（AAV）的血清型可根据其衣壳的氨基酸序列和结构分为六个分支（A 至 F）。由于不同的血清型表现出不同的细胞/组织嗜性，因此可以靶向不同的组织/疾病群。腺相关病毒（AAV）不同血清型的一个主要区别在于其衣壳与宿主蛋白（包括调控转导和组织嗜性的受体）的亲和力。例如，AAV8 是一种广泛用于人类基因治疗的载体，其结构与最早发现的血清型 AAV2 相似度达 94%，但在原性、受体结合和组织嗜性方面存在差异。

在这项最新研究中，研究团队报告了一种腺相关病毒（AAV）的替代受体 AAVR2，即羧肽酶 D（CPD），它与多血清型 AAV 受体（AAVR）不同。

AAVR2 能够介导 E 分支腺相关病毒（AAV）的转导，包括 AAV8，并且为未分类的 AAV11 和 AAV12 确定了一条独特的不依赖 AAVR 的转导途径。研究团队通过冷冻电镜（cryo-EM）表征了 AAV8 衣壳与 AAVR2 之间的直接结合，并确定了接触的氨基酸残基。研究团队观察到，AAV8 通过其可变区 VIII 直接与 AAVR2 的羧肽酶样结构域-1 结合，并证明了缺乏 AAVR2 结合能力的 AAV 衣壳可通过生物工程改造与 AAVR2 相互作用。最后，研究团队过表达了一个最小的功能性 AAVR2（miniAAVR2）以增强体内 AAV 转导，从而使低剂量的 AAV也能达到相似的疗效。

该研究的核心发现：

AAVR2（CPD）在缺乏 AAVR 的情况下，可恢复 E 分支 AAV（包括 AAV8）的转导作用；

AAVR2 为 AAV11 和 AAV12 提供了一条独立于 AAVR 的专属进入通道；

分辨率2.32 的冷冻电镜结构确定了 AAV8 与 AAVR2 的结合；

一种最小的功能性的 AAVR2（miniAAVR2）可增强 AAV 介导的基因转移。