《自然》：肠菌又摊上事儿了！科学家发现，肠菌代谢物咪唑丙酸是动脉粥样硬化的独立驱动因素和治疗靶点

《自然》：肠菌又摊上事儿了！科学家发现，肠菌代谢物咪唑丙酸是动脉粥样硬化的独立驱动因素和治疗靶点

来源：奇点糕 2025-07-19 14:26

近日，一篇发表在顶刊《自然》的论文找到了动脉粥样硬化的新生物标志物，正是由肠菌代谢产生的一种物质，名为咪唑丙酸（ImP）。

近日，一篇发表在顶刊《自然》的论文找到了动脉粥样硬化的新生物标志物，正是由肠菌代谢产生的一种物质，名为咪唑丙酸（ImP）。

西班牙卡洛斯三世国家心研究中心（CNIC）的David Sancho团队发现，肠菌代谢产生的ImP能够通过作用于其受体调控细胞的信号通路，促使症环境的形成，从而诱发动脉粥样硬化，其作用独立于。患者队列的分析结果也证明，ImP可作为独立于传统风险因素的动脉粥样硬化风险预测指标。

在小鼠实验中使用靶向ImP受体的拮抗剂，不仅可以预防ImP诱导的动脉粥样硬化，对于已患病的小鼠也能够有效抑制斑块体积增加。

动脉粥样硬化，其实就是血管被日积月累的垃圾堵塞，变得狭窄而僵硬。而肠道微生物，这群小家伙经常排泄代谢物到血液中，里面是否掺杂些 有毒 物质，确实需要详细排查。

在这项研究中，研究者们使用了动脉粥样硬化易感的小鼠（Apoe / 小鼠），通过不同饮食和处理来观察微生物代谢产物对动脉粥样硬化的影响。

结果显示，高胆固醇（HC）饮食能诱发动脉粥样硬化；而抗生素处理后，加入胆碱的胆固醇饮食能够部分预防动脉粥样硬化。结合代谢组学分析，研究者们揭示不同饮食下小鼠肠道微生物的结构重塑以及代谢物的改变，发现除了我们熟知的三甲胺-N-氧化物（TMAO），另一个微生物代谢产物咪唑丙酸（ImP）也与小鼠动脉粥样硬化有很高的相关性。

有了目标，研究者们在动脉粥样硬化患者队列中展开进一步探索。

他们基于两个独立队列（PESA、IGT）总计2200多名无症状参与者的数据进行分析，发现相比无动脉粥样硬化的对照组，ImP血浆浓度在亚临床动脉粥样硬化患者中显著升高，其浓度与动脉粥样硬化的程度呈明显关联。不仅如此，ImP血浆浓度还与空腹血糖、BMI、hs-CRP、内脏脂肪等一系列不良心血管代谢指标呈正相关，与动脉粥样硬化的患病率、冠状动脉钙化评分呈正相关。

更重要的是，研究者们证明了ImP的临床价值。他们发现，即使在调整了所有已知传统因素后，较高的ImP水平仍然与主要动脉粥样硬化结局独立相关，表明ImP可作为动脉粥样硬化风险的独立标志物。而且当ImP与LDL-C、hs-CRP联合使用时，能够提供附加的价值，有助于更准确地评估动脉粥样硬化的患病率。

基于这两个队列，研究者们还发现，ImP血浆浓度与规律早餐习惯以及遵循模式呈负相关，与韦荣球菌、氨基酸球菌属等肠道菌群的丰度呈正相关。这提示了生活方式，特别是饮食结构，可能通过调节肠道微生物群落及其代谢产物ImP，从而间接影响心血管健康。

研究者们利用小鼠实验对ImP的致病机制进行了探索。结果显示，ImP与髓系细胞表面的ImP受体（I1R）结合后，会激活细胞内的mTOR信号通路，导致促炎性免疫细胞的活化、增殖和向动脉壁的浸润，改变动脉中巨噬细胞、成纤维细胞和内皮细胞的基因表达，影响其脂质代谢和细胞外基质重塑，最终促进动脉粥样硬化斑块的形成和发展。这一过程独立于血浆胆固醇。

通过在髓系细胞中选择性删除mTOR通路的调节基因（Raptor）或ImP受体的基因，可以成功阻止ImP所诱导的动脉粥样硬化，有力地证明了这些分子靶点在疾病发生发展中的关键作用。

最后，研究者们在疾病易感小鼠模型实验中尝试对ImP靶点进行药理学干预。结果显示，在给小鼠水里投喂ImP会促进其动脉粥样硬化的形成，而施用ImP受体拮抗剂（AGN192403）进行治疗，可以对此进行有效预防。另一方面，对于已经被高胆固醇饮食喂出动脉粥样硬化的小鼠，AGN192403治疗也能够抑制疾病进展，显著缩小斑块面积，抑制斑块核心的扩大，增强斑块的稳定性。

这一发现的意义在于，ImP为动脉粥样硬化早期诊断和治疗提供了新的生物标志物和靶点。与传统的基于血脂水平的诊断方法不同，我们或许可以通过监测肠道微生物代谢产物来识别处于高风险状态的个体。

另外，ImP-I1R通路的发现为心治疗开辟了新的方向，特别是对于那些在传统治疗下依然面临高残余风险的患者。阻断ImP-I1R通路不仅可以减缓动脉粥样硬化的发展，还可能在不依赖降胆固醇药物的情况下，提供一种全新的治疗策略。

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